泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的預(yù)后危險因素分析

劉秋萍 顧曉花 湯瑾 王堅(jiān)鏹 任增花 張瑤 徐凌

鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii，AB)已成為國內(nèi)外院內(nèi)感染最重要的條件致病菌之一。近年來，隨著抗生素的濫用及有創(chuàng)檢查手段不斷增多，耐藥鮑曼不動桿菌(Drug resistance Acinetobacter baumannii，DRAB)明顯增加，使臨床治療面臨巨大困難。本研究回顧分析上海市第六人民醫(yī)院2011～2016年XDRAB感染患者的臨床資料，探討影響XDRAB感染預(yù)后的危險因素，以期為改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

選擇2011年1月至2016年12月在上海市第六人民醫(yī)院住院且發(fā)生XDRAB感染的患者，共157例，根據(jù)預(yù)后，分為存活組90例和死亡組67例，進(jìn)行回顧性研究。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

標(biāo)本培養(yǎng)出來的AB為XDRAB，即僅對1～2種潛在有抗不動桿菌活性的藥物(主要指替加環(huán)素和/或黏菌素)敏感的菌株[1]，并符合下列診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

1 肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2016年中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南[2]，且痰/纖維支氣管鏡灌洗液培養(yǎng)有XDRAB生長。

2 慢性氣道疾病患者繼發(fā)急性下呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[3]，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴肺部濕啰音，痰培養(yǎng)/纖維支氣管鏡灌洗液培養(yǎng)有XDRAB生長，并有下列情況之一：(1)發(fā)熱。(2)白細(xì)胞總數(shù)和(或)嗜中性粒細(xì)胞比例增高。(3)X線顯示肺部新出現(xiàn)的炎性浸潤性病變。

3 尿路感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者有尿頻、尿急、尿痛等尿路感染癥狀，或有下腹觸痛、腎區(qū)叩痛，伴或不伴發(fā)熱，尿常規(guī)：白細(xì)胞，男性≥5個/高倍視野，女性≥10個/高倍視野，中段尿培養(yǎng)有XDRAB生長。

4 血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：血液培養(yǎng)分離出XDRAB，并除外污染。

5 細(xì)菌性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱、顱高壓癥狀(頭痛、嘔吐、意識障礙)之一、腦膜刺激征(頸抵抗、布、克氏征陽性、角弓反張)之一、腦脊液炎性改變，腦脊液培養(yǎng)分離出XDRAB。

6 淺表切口/傷口感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：切口/傷口有紅、腫、熱、痛，或有膿性分泌物，切口/傷口分泌物培養(yǎng)分離出XDRAB。

7 深部切口感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：無植入物手術(shù)后30天內(nèi)、有植入物(如人工心臟瓣膜、人造血管、機(jī)械心臟、人工關(guān)節(jié)等)術(shù)后1年內(nèi)，出現(xiàn)下述情況之一，且分泌物培養(yǎng)分離出XDRAB：(1)從深部切口引流出或穿刺抽到膿液(感染性手術(shù)后引流液除外)；(2)有發(fā)熱≥38℃，局部有疼痛或壓痛。

8 胸腔感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：胸水培養(yǎng)分離出XDRAB(除外污染)，患者可有發(fā)熱、胸痛。

9 膽道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床上表現(xiàn)為右上腹疼痛、高熱、寒戰(zhàn)和黃疸，嚴(yán)重者伴發(fā)感染性休克及神志改變，血白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞百分比升高，膽汁培養(yǎng)分離出XDRAB。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

1 臨床資料不完整或放棄治療自動出院患者。

2 XDRAB為定植菌。定植的定義(符合以下一條標(biāo)準(zhǔn))：(1)臨床分離到XDRAB，但患者無感染相關(guān)癥狀或體征，或不符合上述感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)臨床分離到XDRAB，但患者未經(jīng)相應(yīng)抗感染治療，臨床好轉(zhuǎn)；(3)患者經(jīng)過抗感染治療臨床好轉(zhuǎn)，但仍能分離到XDRAB。

四、 臨床資料收集

收集患者臨床資料，主要包括：年齡、性別、入住科室、基礎(chǔ)疾病、既往病史、體溫、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、住院期間抗菌藥物種類及時間、激素使用情況、是否入住ICU、侵入性操作、住院期間并發(fā)癥等。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

總共納入157例病例，其中男117例，女40例，年齡(64.75±16.23)歲，APACHE II評分(16.64±5.97)分；生存組男72例，女18例，年齡(61.40±16.21)歲，APACHE II評分(15.66±5.89)分，死亡組男45例，女22例，年齡(69.25±15.27)歲，APACHE II評分(17.97±5.87)分(見表1、2)。

二、使用ROC曲線將連續(xù)性變量轉(zhuǎn)變?yōu)榉诸愖兞?/p>

通過ROC曲線將連續(xù)性變量轉(zhuǎn)變?yōu)榉诸愖兞?，各分割點(diǎn)如下：年齡：65歲，感染XDRAB時白細(xì)胞計(jì)數(shù)：9×109/L，感染XDRAB時中性粒細(xì)胞百分比：86.6%，感染XDRAB時CRP：184.63 mg/L，住院期間合并其他病原體種類：2種，感染XDRAB后抗生素使用種類：4種，感染XDRAB后抗生素使用持續(xù)時間：6天，住院期間使用無創(chuàng)通氣時間：1天，住院期間使用有創(chuàng)通氣時間：3天，住院期間留置導(dǎo)尿時間：23天，住院期間留置胃管時間：4天，住院期間深靜脈置管時間：1天，感染時最高體溫：38.6℃，住院期間器官衰竭個數(shù)：2個，住院期間總膽紅素(最大值)：18.2μmol/L，住院期間白蛋白(最小值)：22 g/L，住院期間血紅蛋白(最小值)：72 g/L，住院期間谷丙轉(zhuǎn)氨酶(最大值)：141U/L，住院期間谷草轉(zhuǎn)氨酶(最大值)：49U/L，住院期間肌酐(最大值)：82μmol/L，住院期間尿素氮(最大值)：14.3 mmol/L，住院期間尿酸(最大值)：350μmol/L，感染XDRAB時APACHE II評分：17分。

表2 非頭孢哌酮/舒巴坦組及頭孢哌酮/舒巴坦組治療XDRAB情況

三、單因素分析

對XDRAB感染預(yù)后危險因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)28個因素為XDRAB感染預(yù)后危險因素(見表3)。

表3 XDRAB感染預(yù)后危險因素的單因素分析

續(xù)表3

續(xù)表3

四、Logistic回歸多因素分析

將單因素篩選得到的28個變量進(jìn)行賦值，賦值方法：連續(xù)性變量中白蛋白及血紅蛋白≤分割點(diǎn)賦值為1，>分割點(diǎn)賦值為0，其余變量≥分割點(diǎn)賦值為1，<分割點(diǎn)賦值為0；非連續(xù)性變量中，感染后未使用頭孢哌酮/舒巴坦賦值為1，使用頭孢哌酮/舒巴坦賦值為0，其余變量，“是”賦值為1，“否”賦值為0。將這些變量納入多元Logistic逐步回歸進(jìn)行多因素分析，最終篩選出8個獨(dú)立危險因素，結(jié)果顯示：年齡≥65歲、合并心功能不全、住院期間有創(chuàng)通氣、住院期間聯(lián)合抗真菌藥物、感染時CRP≥184.63 mg/L、住院期間谷丙轉(zhuǎn)氨酶(最大值)≥141U/L、住院期間尿素氮(最大值)≥14.3 mmol/L為影響XDRAB感染預(yù)后的獨(dú)立危險因素，感染XDRAB后抗生素使用持續(xù)時間≥6天是XDRAB感染預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素(見表4)。

表4 XDRAB感染預(yù)后危險因素的Logistic回歸分析

討 論

國內(nèi)外已有大量有關(guān)DRAB感染預(yù)后的研究，但對XDRAB感染預(yù)后研究不多。本研究通過收集157例感染XDRAB患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，157例中116例為下呼吸道感染(其中19例合并其他部位感染)，占73.89%，感染最常見的部位為肺部，這與文獻(xiàn)報道相一致[1]。本研究中XDRAB感染患者的死亡率為42.68%，文獻(xiàn)報道的XDRAB感染患者的死亡率為7.14%[4]～71.05%[5]，不同的研究死亡率差別較大，這可能與不同國家、地區(qū)，病情嚴(yán)重程度，樣本量大小，感染部位等有關(guān)。我們運(yùn)用單因素分析和多因素logisitc回歸對感染XDRAB的患者預(yù)后進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)年齡≥65歲、合并心功能不全、住院期間有創(chuàng)通氣、住院期間聯(lián)合抗真菌藥物、感染XDRAB時CRP≥184.63μg/L、住院期間谷丙轉(zhuǎn)氨酶(最大值)≥141U/L、住院期間尿素氮(最大值)≥14.3 mmol/L為影響XDRAB感染預(yù)后的獨(dú)立危險因素，而感染XDRAB后抗生素使用持續(xù)時間≥6天是XDRAB感染預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。

有研究顯示，APACHEⅡ、糖皮質(zhì)激素治療(潑尼松龍≥20 mg/d，持續(xù)時間≥7天)為DRAB感染預(yù)后獨(dú)立危險因素[4,6]。喬智灝[7]研究報道APACHEⅡ、有創(chuàng)機(jī)械通氣時間，為XDRAB感染預(yù)后獨(dú)立危險因素。梁大勝等[8]研究報道APACHEⅡ評分高、低白蛋白血癥、器官衰竭數(shù)目≥2個，是XDRAB肺部感染患者預(yù)后不良因素。但本研究未發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)與預(yù)后相關(guān)。

在本研究中高齡為一項(xiàng)預(yù)后危險因素，這可能因?yàn)殡S著年齡增大：(1)咳嗽反射差，細(xì)菌易在呼吸道中繁殖，且定植菌易轉(zhuǎn)變?yōu)楦腥揪?2)老年人基礎(chǔ)疾病多，多器官功能減退；(3)機(jī)體免疫力低下，營養(yǎng)狀況差；(4)并發(fā)癥多；(5)缺乏特異性癥狀和體征導(dǎo)致抗感染治療延遲等，這些特點(diǎn)導(dǎo)致高齡成為預(yù)后不良因素之一，這與Uwingabiye J等[5]的研究一致。

杭欣[9]等報道PCT與預(yù)后有關(guān)，由于本研究中PCT值缺失較多，故無法分析，但我們的研究發(fā)現(xiàn)另一炎癥指標(biāo)CRP增高(感染時≥184.63 mg/L)提示預(yù)后不良，這可能與CRP反映感染嚴(yán)重程度有關(guān)，CRP越大感染越嚴(yán)重，故預(yù)后差。本研究還發(fā)現(xiàn)心功能不全、住院期間谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥141U/L、住院期間尿素氮≥14.3 mmol/L為XDRAB感染預(yù)后不良因素，以上三個變量說明患者存在心、肝、腎功能不全，表明身體狀態(tài)差，體質(zhì)弱，抵御細(xì)菌能力差，且肝腎功能不全時引起抗感染藥物治療不良反應(yīng)大，故預(yù)后不良。

住院期間有創(chuàng)通氣為另一項(xiàng)預(yù)后危險因素。有創(chuàng)通氣患者存在嚴(yán)重呼吸衰竭，且往往基礎(chǔ)疾病重、合并多器官衰竭；此外，長時間有創(chuàng)通氣可破壞呼吸道屏障，降低防御功能，引起呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(Ventilator-associated pneumonia，VAP)。國外有文獻(xiàn)報道VAP的死亡率約為24%～50%，若為多重耐藥菌感染，死亡率可高達(dá)76%[10]。

Uwingabiye J等[5]對DRAB患者的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療時間(>5天)及培養(yǎng)出DRAB后使用抗AB抗生素治療持續(xù)時間與預(yù)后不良無關(guān)。而我們通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)感染XDRAB后抗生素持續(xù)使用時間在生存組和死亡組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且感染XDRAB后抗生素持續(xù)使用時間≥6天是預(yù)后保護(hù)因素。周文杰等[11]研究發(fā)現(xiàn)存活組抗AB抗生素治療開始時間明顯早于死亡組，抗生素治療持續(xù)時間明顯長于死亡組，多因素分析顯示抗生素治療開始時間及持續(xù)時間為AB感染的獨(dú)立預(yù)后因素。另外Garnacho-Montero J等[12]的一項(xiàng)前瞻性、多中心、以醫(yī)院為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗生素治療和AB分子分型為ST79是AB感染患者死亡的保護(hù)因素。早在2005年Garnacho-Montero J等就發(fā)現(xiàn)足量經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療是一個保護(hù)因素(OR=0.067)[13]。Xiao D等[4]則報道抗生素使用對預(yù)后無顯著影響，這可能與樣本量少有關(guān)(n=37)。綜合我們及其他學(xué)者的研究，我們認(rèn)為，臨床上在治療XDRAB感染時應(yīng)給予及時、合理、足量的抗感染治療，療程不宜短于6天，長程治療可改善預(yù)后。

Papadimitriou-Olivgeris M等[14]通過單因素分析發(fā)現(xiàn)萬古霉素(單獨(dú)使用對陰性桿菌無效)聯(lián)合多粘菌素為感染耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌(Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB)預(yù)后保護(hù)因素(P=0.044)。有研究表明萬古霉素聯(lián)合多粘菌素對XDRAB有效[15]。但Garnacho-Montero J等[16]研究發(fā)現(xiàn)多粘菌素聯(lián)合萬古霉素治療CRAB與單獨(dú)使用多粘菌素相比，臨床治愈率、微生物學(xué)根除率和死亡率相似，多粘菌素聯(lián)合萬古霉素組急性腎損傷發(fā)生率較高(P=0.04)，大大增加了腎衰竭風(fēng)險。本研究中無使用多粘菌素病例，故無法證實(shí)萬古霉素聯(lián)合多粘菌素是否是XDRAB感染預(yù)后的保護(hù)因素。

目前尚未有研究發(fā)現(xiàn)感染XDRAB患者聯(lián)合抗真菌藥物治療為預(yù)后不良因素。本研究發(fā)現(xiàn)住院期間聯(lián)合抗真菌藥物為預(yù)后不良因素之一，而真菌感染/定植與預(yù)后無關(guān)。依據(jù)我國相關(guān)指南[17-18]對本研究中61例使用了抗真菌藥物的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，61例中臨床診斷13例，擬診20例，不能診斷28例，分離出的真菌主要為念珠菌。念珠菌為條件致病菌，定植于人體與外界相通的各個器官, 因此自痰液或支氣管分泌物、尿液、糞便中檢出念珠菌多為定植，而有些臨床醫(yī)師往往將這些標(biāo)本培養(yǎng)出念珠菌作為診斷念珠菌感染的唯一依據(jù)，從而導(dǎo)致過度治療的現(xiàn)象。本研究發(fā)現(xiàn)28例不能診斷真菌病的患者給予了抗真菌治療，存在過度使用抗真菌藥物的情況。在應(yīng)用抗真菌藥物的61例患者中，27例在使用抗真菌藥物后出現(xiàn)肝腎功能損傷，這27例患者死亡23例(85.19%)，明顯高于無不良反應(yīng)組(35.29%)。由此我們推測聯(lián)合抗真菌藥物治療導(dǎo)致預(yù)后不良可能與濫用抗真菌藥物引起不良反應(yīng)有關(guān)，有無其他機(jī)制有待進(jìn)一步研究。總之，在臨床工作中要注意正確診斷真菌感染，合理應(yīng)用抗真菌藥物，以提高患者的生存率。

目前治療XDRAB感染常用兩藥聯(lián)合方案(以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合、以多黏菌素E為基礎(chǔ)的聯(lián)合、以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合)，甚至三藥聯(lián)合方案。國內(nèi)較多采用以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。臨床有頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素或多西環(huán)素治療成功病例[1]，但仍需大樣本臨床隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)。石巖[19]等報道頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療XDRAB感染患者有效率為62.34%(48/77)，但細(xì)菌清除率低(36/77)。康健[20]等報道頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素治療XDRAB肺炎患者有效率(20/26)高于頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合亞胺培南(11/26)。Qin Y等[21]體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大劑量頭孢哌酮/舒巴坦(與替加環(huán)素等劑量)聯(lián)合替加環(huán)素治療XDRAB時，可提高替加環(huán)素對XDRAB抗菌活性。在我們的研究中有39例采用以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，死亡率為58.97%(23/39)，其中頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素/多西環(huán)素/替加環(huán)素死亡率為70%(7/10)，高于文獻(xiàn)報道數(shù)值，Logistic回歸多因素分析未發(fā)現(xiàn)以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合對患者預(yù)后有影響，這可能與頭孢哌酮/舒巴坦的使用劑量不足有關(guān)，39例聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦的患者中頭孢哌酮/舒巴坦劑量僅21例達(dá)到了指南推薦要求(3 g，q8 h或3 g，q6 h)[1]，劑量達(dá)標(biāo)組死亡率52.38%(11/21)，劑量不足組死亡率66.67%(12/18)，雖未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但劑量不足組的死亡率較高，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因可能與樣本量少有關(guān)。因此在治療XDRAB感染時應(yīng)給予高劑量頭孢哌酮/舒巴坦治療，這可能有助于降低死亡率。

本研究不足之處：1)本研究為回顧性研究，導(dǎo)致某些信息采集缺失，存在一定缺陷；2)由于樣本量有限而分析變量因素較多，因此，在對預(yù)后危險因素進(jìn)行分析時存在一定的局限性；3)本研究僅局限于1家醫(yī)院，不同醫(yī)院影響預(yù)后的因素可能不同。因此我們的研究結(jié)論尚需大樣本量、多中心的前瞻性臨床試驗(yàn)以及隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步證實(shí)。

結(jié) 論

近年來，XDRAB感染患者不斷增加，感染XDRAB后臨床治療困難，患者整體預(yù)后差、死亡率高。我們的研究通過logistic回歸多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥65歲、合并心功能不全、住院期間有創(chuàng)通氣、住院期間聯(lián)合抗真菌藥物、感染時CRP≥184.63 mg/L、住院期間谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥141U/L、住院期間尿素氮≥14.3 mmol/L為影響XDRAB感染預(yù)后的獨(dú)立危險因素，而感染XDRAB后抗生素使用持續(xù)時間≥6天是XDRAB感染預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。因此，適當(dāng)延長抗生素治療時間、避免抗真菌藥物濫用、減少并發(fā)癥發(fā)生，有利于改善患者預(yù)后。