左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療成人顳葉癲癇患者認知功能障礙的療效

李欣潞 許虹 梁稀

昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（昆明650032）

顳葉癲癇是由顳部神經(jīng)元高度同步化異常放電引起的一類神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾?。?］。腦部神經(jīng)元持續(xù)頻繁的癇性放電嚴重損傷認知功能［2］。目前對顳葉癲癇的治療仍首選藥物，很多患者使用一種抗癲癇藥物難以完全控制發(fā)作，需聯(lián)合用藥［2］。臨床上常用左乙拉西坦治療顳葉癲癇。但研究發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦單藥治療仍有三分之一的患者發(fā)作控制不佳，需添加其他藥物［3］。在歐洲、美國及中國進行了10 項雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)奧卡西平的抗癲癇作用效果好［4］。研究發(fā)現(xiàn)［5］奧卡西平可作為癲癇的添加治療，對認知功能有益。左乙拉西坦和奧卡西平已廣泛應用于臨床，但研究這兩種藥物對成人顳葉癲癇患者認知功能障礙療效的文獻仍較少，而且關于顳葉癲癇患者的認知功能障礙的研究大多采用單一量表或電生理研究，評價存在缺陷。本研究同時運用WAIS-RC 及CMS 結合P300分析左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平對成人顳葉癲癇患者的認知功能和生活質(zhì)量的影響，加深臨床工作者對改善患者認知功能障礙及合理用藥的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年10月至2019年9月在昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科進行診治的成人顳葉癲癇患者62 例作為研究對象，將其分為對照組31 例，觀察組31 例。采集所有患者的基本信息及病史。兩組患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究已獲昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過。見表1。

1.2 納入標準（1）根據(jù)2017年國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）癲癇發(fā)作和癲癇綜合征分類標準［6］，診斷為顳葉癲癇的患者；（2）年滿18 周歲；（3）視力、聽力、語言功能和智力正常；（4）診斷前未服用任何抗癲癇藥物或入組前6個月以上未服用任何抗癲癇藥物；（5）入選患者抑郁自評量表（Self-rating Depression Scale，SDS）評分＜53 分，焦慮自評量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）評分＜50 分；（6）患者本人及家屬知情并簽署知情同意書；（7）遵醫(yī)囑服藥。

1.3 排除標準（1）在患顳葉癲癇前已有明確認知功能障礙的患者；（2）存在其他精神或神經(jīng)器質(zhì)性疾??；（3）有長期飲酒等不良嗜好或有精神活性物質(zhì)濫用史；（4）藥物過敏。

1.4 研究方法

1.4.1 治療方法對照組予左乙拉西坦（優(yōu)時比制藥有限公司，批準文號：0.25 g，國藥準字J20160087），起始劑量為5～10 mg/（kg·d），分早晚兩次口服，根據(jù)病情每周增加5～10 mg/（kg·d），總劑量不超過2 000 mg/d，以最低有效劑量維持治療。觀察組在對照組基礎上加用奧卡西平（瑞士諾華制藥有限公司，批準文號：150 mg，注冊證號H20080092），初始劑量為8～10 mg/（kg·d），分早晚兩次口服，然后根據(jù)病情每周增加5～10 mg/（kg·d），最大劑量不超過45 mg/（kg·d），以最小有效劑量維持治療。兩組持續(xù)治療3 個月。

1.4.2 P300 檢測兩組顳葉癲癇患者在服藥前后進行P300 檢測。使用儀器：事件相關電位儀器使用美國Nicolet 公司ViKing QuesT 肌電/誘發(fā)電位儀。記錄方法：根據(jù)國際腦電學會10-20 系統(tǒng)法參照放置電極。采用Oddball 范式刺激患者雙耳，受試者在安靜清醒的狀態(tài)下分辨靶刺激從而對靶刺激作出按鍵反應，同時記錄P300 疊加信號。觀察指標：根據(jù)國際電生理學委員會修訂的標準化建議，以Pz 點的N1、P2、N2、P3 各波的潛伏期（ms）和P3 波的波幅（μv）為觀察指標。判定標準：參照國際公認時間分析窗口標準［7］。

1.4.3 智力評估采用成人韋氏智力量表（WAISRC）［8］分別對兩組患者服藥前后進行智力評估。該量表包含語言分量表和操作分量表。采用WAIS-RC 專業(yè)分析相應的言語智商（verbal intelligence quotient，VIQ）、操作智商（performance intelligence quotient，PIQ）和總智商（full intelligence quotient，F(xiàn)IQ）。

1.4.4 記憶評估采用CMS 量表［9］分別對兩組患者服藥前后進行記憶力評估。該量表共包含指向記憶、聯(lián)想學習、圖像自由回憶、無意義圖形再認、人像特點回憶5 個分測驗。測試完成后根據(jù)患者年齡，參照所屬年齡段常模樣本參考值將總量表分轉(zhuǎn)換成記憶商（memory quotient，MQ）。

1.5 臨床療效評價參照《中國癲癇臨床診療指南》［10］擬定療效標準，以治療前患者發(fā)作頻率為基線，分為有效和無效。有效：發(fā)作頻率較加藥前減少50%～75%；無效：發(fā)作頻率較加藥前減少50%。1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料表示為均數(shù)±標準差，兩組比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups± s

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups± s

，例） 平均年齡（歲）SAS 評分SDS 評分 每月發(fā)作次數(shù)（＞4 次/≤4 次，例）組別對照組觀察組例數(shù)31 31性別（男/女18/13 16/14 32.7 ± 11.28 33.2 ± 13.60 37.65 ± 6.99 39.82 ± 6.88 34.72 ± 6.78 38.45 ± 6.27 11/20 18/12

2 結果

2.1 療效分析觀察組患者的有效率比對照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.2 兩組患者治療前后P300 比較治療前，兩組患者P300 的波幅和潛伏期比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者P300 的潛伏期較治療前縮短，波幅較治療前升高；且觀察組P2 波、N2 波潛伏期低于對照組（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups例（%）

表3 兩組患者治療前后P300 潛伏期及波幅比較Tab.3 Comparison of P300 latency and amplitude between the two groups before and after treatment ± s

表3 兩組患者治療前后P300 潛伏期及波幅比較Tab.3 Comparison of P300 latency and amplitude between the two groups before and after treatment ± s

組別對照組t 值P 值觀察組t 值P 值治療后兩組比較t 值P 值治療前治療后治療前治療后N1 波潛伏期（ms）147.19 ± 16.50 142.55 ± 20.45 1.814 0.080 147.20 ± 16.50 146.13 ± 21.30 0.525 0.604-0.581 0.563 P2 波潛伏期（ms）205.80 ± 24.10 205.93 ± 24.23-0.097 0.924 204.90 ± 26.56 193.58 ± 28.62 3.655 0.001 2.088 0.041 N2 波潛伏期（ms）285.06 ± 48.65 280.58 ± 47.89 0.838 0.409 272.73 ± 39.89 259.67 ± 39.05 2.992 0.006 1.966 0.047 P3 波潛伏期（ms）376.90 ± 36.83 350.53 ± 41.77 4.742＜0.001 390.29 ± 50.01 339.52 ± 53.22 11.657＜0.001 0.902 0.269 P3 波幅（μV）4.13 ± 2.88 4.56 ± 2.89-2.192 0.036 3.83 ± 2.27 4.93 ± 1.87-4.452＜0.001-0.590 0.563

2.3 兩組患者治療前后WAIS-RC 評分比較治療前，兩組患者WAIS-RC 評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者WAIS-RC 評分均較治療前高，且觀察組患者的FIQ 比對照組高（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后WAIS-RC 評分比較Tab.4 Comparison of WAIS-RC scores before and after treatment between the two groups ± s

表4 兩組患者治療前后WAIS-RC 評分比較Tab.4 Comparison of WAIS-RC scores before and after treatment between the two groups ± s

組別對照組t 值P 值觀察組t 值P 值治療后兩組比較t 值P 值治療前治療后治療前治療后VIQ 82.33 ± 4.34 84.73 ± 5.37-2.183 0.037 79.47 ± 8.19 81.20 ± 8.79-4.204 0.000-1.715 0.092 PIQ 86.13 ± 6.23 86.26 ± 6.01-0.169 0.867 86.93 ± 13.04 88.17 ± 13.50-2.169 0.038-0.884 0.380 FIQ 81.26 ± 5.46 82.16 ± 5.72-2.173 0.038 81.80 ± 10.19 86.97 ± 10.83-9.875＜0.001-2.151 0.035

2.4 兩組患者治療前后MQ、CMS各項評分比較治療前，兩組患者MQ 和CMS 各項評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的MQ 和CMS 各項評分均高于治療前，且觀察組患者的指向記憶及圖像自由回憶高于對照組（P＜0.05），見表5。

3 討論

顳葉癲癇患者產(chǎn)生認知障礙是多因素共同影響下產(chǎn)生的結果，癲癇的發(fā)作頻率和發(fā)作類型對認知功能損傷有顯著意義［11］。JIMENEZ 等［12］研究發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者的高發(fā)作頻率與認知障礙關系緊密。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者在規(guī)律服藥治療后發(fā)作次數(shù)減少，且觀察組患者的有效率高于對照組。左乙拉西坦［13］通過抑制細胞內(nèi)鈣離子濃度，促進顳葉內(nèi)側(cè)結構正常激活模式的恢復，改善認知；也可通過與中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白相互結合后，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制海馬細胞過度異常的活動，改善記憶［2］。奧卡西平［5］通過生成羥基衍生物阻礙腦部細胞的電壓依賴性鈉離子通道，抑制谷氨酸能興奮性突觸后電位，且不破壞海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，對神經(jīng)系統(tǒng)有保護作用，改善認知。研究發(fā)現(xiàn)［14］局灶性癲癇患者對左乙拉西坦和奧卡西平兩種藥物的耐受性好，安全性高。

P300 是腦誘發(fā)電位的主要組成部分，代表由感覺刺激，認知活動或運動事件所引起的任何形式的神經(jīng)電生理反應［15］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后潛伏期低于對照組，提示左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療顳葉癲癇后患者的反應速度以及大腦加工的速度明顯改善。這與SHUKLA 等［16］研究結果相似。WAIS-RC 量表在臨床上廣泛應用于檢測頻繁發(fā)作的癲癇患者相關認知障礙［17］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后FIQ 高于對照組，這表明左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平可提高顳葉癲癇患者的語言能力、執(zhí)行功能及注意力等方面均有改善。這與李志斌等［18］研究結果較為一致。CMS 用于臨床檢測顳葉癲病患者的記憶損害有較高的實用性［19］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者的指向記憶及圖像自由回憶高于對照組，說明患者經(jīng)左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平組治療后可明顯改善以外顯記憶受損為主的認知功能障礙。這與BRITTA 等［2］研究結果一致。

表5 兩組患者治療前后MQ 及CMS 各項得分比較Tab.5 Comparison of the scores of MQ and CMS between the two groups of patients before and after treatment ± s

表5 兩組患者治療前后MQ 及CMS 各項得分比較Tab.5 Comparison of the scores of MQ and CMS between the two groups of patients before and after treatment ± s

組別對照組t 值P 值觀察組t 值P 值治療后兩組比較t 值P 值治療前治療后治療前治療后指向記憶15.90 ± 1.51 17.10 ± 2.30-3.521 0.001 16.10 ± 1.58 18.37 ± 1.87-9.872＜0.001-2.363 0.021聯(lián)想記憶15.23 ± 2.11 16.19 ± 2.17-2.937 0.006 15.47 ± 2.91 15.97 ± 2.93-3.042 0.005 0.345 0.729圖像自由回憶16.07 ± 3.07 17.20 ± 2.61-2.332 0.027 16.19 ± 2.46 18.65 ± 1.96-6.617＜0.001-2.454 0.017無意義圖形再認16.77 ± 2.01 17.68 ± 2.68-2.159 0.039 17.30 ± 2.28 17.70 ± 2.53-2.112 0.043-0.034 0.973人像特點回憶13.52 ± 2.66 15.16 ± 2.85-5.092＜0.001 13.47 ± 3.17 16.33 ± 3.51-9.255＜0.001-1.434 0.153 MQ 78.52 ± 4.85 81.16 ± 4.88-2.899＜0.001 78.33 ± 5.57 83.13 ± 5.64-12.286＜0.001-1.565 0.123

綜上所述，本研究提示左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平可改善顳葉癲癇患者認知功能障礙，且二者聯(lián)用改善效果明顯優(yōu)于單用。但本研究為單中心研究，研究樣本量小，觀察時間短，需今后擴大樣本增加觀察時間來進一步證實。