新型冠狀病毒肺炎合并細(xì)菌及真菌感染的診療特點(diǎn)

賴展翔 范穎敏 區(qū)靜怡 陳美君 陳星 石亞玲 李凌華 陳萬(wàn)山

廣州市第八人民醫(yī)院1檢驗(yàn)科，2感染病中心（廣州510060）

自2019年12月下旬以來(lái)，由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在全球蔓延。SARS-CoV-2 除累及呼吸系統(tǒng)發(fā)生肺部感染癥狀外，還累及消化、循環(huán)、神經(jīng)和泌尿等多個(gè)系統(tǒng)［1］。本文對(duì)COVID-19 合并細(xì)菌/真菌感染的病例進(jìn)行年齡、基礎(chǔ)病、臨床分型、炎癥指標(biāo)、感染菌株及藥敏和臨床抗菌藥物使用的療效進(jìn)行分析，從而為此類(lèi)患者的診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收 集2020年1月23日 至4月22日期間廣州市第八人民醫(yī)院收治的125 例進(jìn)行過(guò)各類(lèi)標(biāo)本細(xì)菌（真菌）培養(yǎng)的COVID-19 患者病例資料，其中男69 例，女56 例，年齡范圍7 ～90 歲。樣本包括71 例血培養(yǎng)；36 例痰/肺泡灌洗液呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)；14 例中段尿培養(yǎng)；1 例尿道分泌物培養(yǎng)；3 例大便培養(yǎng)。所有COVID-19 確診病例除具有明確的流行病學(xué)史和符合的臨床表現(xiàn)外，呼吸道標(biāo)本或血液標(biāo)本實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（quantitative real time polymerase chain reaction，qRT-PCR）檢測(cè)SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性。研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［2］，符合以下條件之一的患者診斷為危重型：（1）出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；（2）出現(xiàn)休克；（3）合并其他器官功能衰竭需收入ICU 治療。其他為普通型。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法采用上海希森美康醫(yī)用電子有限公司SYSMEX XN-A1 血細(xì)胞分析儀及配套試劑進(jìn)行血常規(guī)（WBC）檢測(cè)；采用深圳普門(mén)科技股份有限公司PA990 特定蛋白分析儀及配套試劑進(jìn)行CRP 檢測(cè)；采用上海羅氏診斷有限公司Cobas 8000電化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑進(jìn)行PCT 檢測(cè)。采用美國(guó)BD（Becton，Dickinson and Company）公司FX-400 全自動(dòng)血培養(yǎng)儀進(jìn)行血標(biāo)本增菌培養(yǎng)，采用鄭州安圖生物有限公司提供的培養(yǎng)基進(jìn)行其他類(lèi)型標(biāo)本培養(yǎng)；采用生物梅里埃（Biomerieux）質(zhì)譜儀進(jìn)行細(xì)菌鑒定。采用生物梅里埃VITEK2-COMPACT 全自動(dòng)細(xì)菌鑒定藥敏儀和配套藥敏卡進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)；藥敏標(biāo)準(zhǔn)參照CLSI 的M-100 第30版執(zhí)行。所有項(xiàng)目均嚴(yán)格按照儀器和試劑說(shuō)明書(shū)及操作規(guī)程進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與處理，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，獨(dú)立樣本間的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以P＜0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19 患者合并感染病原菌菌株分布125 例各類(lèi)細(xì)菌（真菌）培養(yǎng)標(biāo)本中共有19 例培養(yǎng)陽(yáng)性，其合并感染病原菌菌株分布如表1 所示。

表1 COVID-19 肺炎患者合并感染病原菌菌株分布及相關(guān)臨床情況Tab.1 Distribution of strains and clinical conditions of COVID-19 pneumonia complicated with bacterial & fungal infection例

2.2 培養(yǎng)陽(yáng)性組與培養(yǎng)陰性組各項(xiàng)臨床相關(guān)情況比較細(xì)菌（真菌）培養(yǎng)陽(yáng)性的COVID-19 患者在平均年齡、是否有基礎(chǔ)病以及COVID-19 臨床分型方面與培養(yǎng)陰性組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見(jiàn)表2。

2.3 培養(yǎng)陽(yáng)性組與培養(yǎng)陰性組炎癥指標(biāo)比較細(xì)菌（真菌）培養(yǎng)陽(yáng)性的COVID-19 肺炎患者WBC 計(jì)數(shù)、CRP、PCT 均明顯升高，與培養(yǎng)陰性患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見(jiàn)表3。

表2 培養(yǎng)陽(yáng)性組與培養(yǎng)陰性組臨床相關(guān)情況比較Tab.2 Comparison of clinical correlation between positive culture group and negative culture group例（%）

表3 培養(yǎng)陽(yáng)性組與培養(yǎng)陰性組炎癥指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of inflammatory indexes between the positive group and the negative group M（P25，P75）

2.4 體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果、臨床抗菌藥物使用情況及愈后培養(yǎng)陽(yáng)性的COVID-19 肺炎患者體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果、臨床抗菌藥物使用情況及愈后見(jiàn)表4。

表4 培養(yǎng)陽(yáng)性的COVID-19 患者藥敏結(jié)果、臨床抗菌藥物使用及愈后情況Tab.4 Antibiotic susceptibility，use of antibiotics and recovery of cultured positive COVID-19 patients例

3 討論

本研究的結(jié)果顯示，痰/肺泡灌洗液標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性率最高（占47.4%），可見(jiàn)COVID-19 患者合并細(xì)菌感染主要以呼吸道感染為主，這與SARS-CoV-2以呼吸道傳播為主、首先侵犯呼吸系統(tǒng)、造成呼吸系統(tǒng)免疫力下降，從而導(dǎo)致細(xì)菌并發(fā)感染有關(guān)。本研究19 例培養(yǎng)陽(yáng)性的COVID-19 患者中，6 例（31.6%）中段尿培養(yǎng)陽(yáng)性，尿道分泌物及大便各1 例陽(yáng)性，可見(jiàn)，除呼吸系統(tǒng)外的泌尿、生殖和消化系統(tǒng)也可并發(fā)細(xì)菌感染，最近陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，可以從COVID-19 患者的眼結(jié)膜、糞便、尿液中分離得到SARS-CoV-2［3］。ZHANG 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，從患者肛門(mén)拭子和血液中均能檢出SARS-CoV-2［4］；GUAN 等［5］也 從COVID-19 患者糞 便 中分離出了SARS-CoV-2。這說(shuō)明SARS-CoV-2 可累及多系統(tǒng)、多臟器，引起機(jī)體各系統(tǒng)免疫力下降。因此，除呼吸系統(tǒng)外，其他系統(tǒng)細(xì)菌感染的防治仍不可忽視。

本研究對(duì)培養(yǎng)陽(yáng)性組與培養(yǎng)陰性組在平均年齡、是否有基礎(chǔ)病及COVID-19 臨床分型方面作了比較，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡偏大，有基礎(chǔ)病的危重型COVID-19 患者更容易合并細(xì)菌感染。大量的臨床統(tǒng)計(jì)也顯示，ICU 收治的患者比普通患者年齡更大，＞70 歲的人群從出現(xiàn)首次癥狀到死亡的中位天數(shù)短于＜70 歲的人群。提示患者年齡及基礎(chǔ)性疾病可能是導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡的危險(xiǎn)因素［6］，但仍有少量的無(wú)基礎(chǔ)疾病的普通型患者同樣可合并細(xì)菌及真菌感染，這可能與患者當(dāng)時(shí)的身體疲勞程度、精神因素、免疫狀況相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，單純COVID-19 患者WBC 比正常人低，PCT 與正常人無(wú)顯著性差異，CRP 比正常人高［7］。本研究的結(jié)果顯示，COVID-19 患者合并細(xì)菌感染時(shí)，其炎癥指標(biāo)WBC、PCT、CRP 都比單純COVID-19 患者高。因此，及時(shí)檢測(cè)WBC、PCT、CRP，盡早鑒別COVID-19 患者是否發(fā)生合并感染，對(duì)COVID-19 患者的臨床救治有重要的意義。

本研究收集的病例中，COVID-19 患者合并細(xì)菌感染時(shí)臨床經(jīng)驗(yàn)用藥首選莫西沙星，其次頭孢哌酮/舒巴坦進(jìn)行預(yù)防和抗感染治療，因細(xì)菌性肺炎應(yīng)用莫西沙星治療的效果顯著，白細(xì)胞正常率較高，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低［8］。與應(yīng)用頭孢克洛相比，應(yīng)用莫西沙星對(duì)老年社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎患者進(jìn)行治療可取得更優(yōu)的臨床效果，而且較少引起不良反應(yīng)［9］。更多的臨床實(shí)踐表明，64.4%的患者在接受抗病毒治療同時(shí)接受了抗菌治療（包括莫西沙星、頭孢曲松、阿奇霉素）［10］。從本研究治愈率可見(jiàn)，莫西沙星效果確實(shí)顯著（治愈率86.7%），頭孢哌酮/舒巴坦效果也很好（例數(shù)少）。但藥敏試驗(yàn)結(jié)果也顯示，兩種藥都有耐藥菌株出現(xiàn)，所以及時(shí)做細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，根據(jù)藥敏結(jié)果合理使用抗菌素是十分重要的。另外，19 例患者在這兩種抗菌素治療過(guò)程中，有7 例患者出現(xiàn)念珠菌感染（占36.8%）。念珠菌是上呼吸道、消化道、泌尿道的正常寄居菌，然而過(guò)量的抗菌素使用，有可能打破了原來(lái)的菌群平衡，從而使念珠菌變成條件致病。老年患者或合并基礎(chǔ)性疾病的患者易繼發(fā)細(xì)菌和真菌的混合感染，余進(jìn)等［11］研究指出，對(duì)重癥COVID-19 繼發(fā)侵襲性真菌感染，實(shí)驗(yàn)室診斷要及時(shí)準(zhǔn)確。所以加強(qiáng)細(xì)菌/真菌學(xué)監(jiān)測(cè)，有感染指征時(shí)及時(shí)應(yīng)用適宜的抗菌藥物，避免盲目用藥，尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物［12］，并注意用藥時(shí)機(jī)和用藥時(shí)間，根據(jù)患者病情作正確調(diào)整是十分重要的［13-14］。

綜上所述，COVID-19 患者特別是年齡偏大、有基礎(chǔ)病的重型患者，應(yīng)盡早檢測(cè)WBC、PCT、CRP以診斷是否合并細(xì)菌及真菌感染；對(duì)于疑似合并細(xì)菌及真菌感染者，盡快做相關(guān)標(biāo)本的細(xì)菌培養(yǎng)、藥物敏感試驗(yàn)；合理使用敏感抗菌藥物，及時(shí)控制細(xì)菌及真菌感染。