微波消融與傳統(tǒng)開放手術(shù)治療甲狀腺微小乳頭狀癌的安全性及近期療效Meta分析

李昌金 胡薇

甲狀腺結(jié)節(jié)是內(nèi)分泌系統(tǒng)中的常見病，其大部分為良性，惡性結(jié)節(jié)占5%～15%。甲狀腺惡性腫瘤中最常見的類型為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），占70%。[1]甲 狀 腺 微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinomas，PTMCs）是指直徑≤1 cm的PTC。目前對(duì)PTC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為外科手術(shù)、甲狀腺腺葉切除術(shù)及預(yù)防或治療性淋巴結(jié)清掃[2-3]，存在相當(dāng)?shù)氖中g(shù)風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后出現(xiàn)多種并發(fā)癥，常規(guī)表現(xiàn)為甲減，部分甲狀旁腺功能不足，影響患者的生活質(zhì)量和身體健康。超聲下微波消融（microwave ablation，MWA）借助影像技術(shù)引導(dǎo)，利用微波磁場(chǎng)使癌灶組織凝固、脫水壞死以達(dá)治療目的，具有創(chuàng)傷小、無(wú)瘢痕、并發(fā)癥少、療效好等優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用前景廣闊，近年來(lái)在部分甲狀腺良性結(jié)節(jié)、部分低危甲狀腺微小乳頭狀癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)非外科手術(shù)治療中逐步開展[4]。鑒于MWA在甲狀腺良性結(jié)節(jié)中取得的良好安全性及治療效果，其也被用于部分PTMC患者。因PTMCs在指南上是可先不手術(shù)，定期復(fù)查評(píng)估即可，但隨著超聲分辨力提高和技術(shù)進(jìn)步，越來(lái)越多微小癌被發(fā)現(xiàn)，很多患者僅定期復(fù)查不做處理會(huì)有心理負(fù)擔(dān)，而手術(shù)切除又感覺創(chuàng)傷太大，消融剛好是介于中間的治療手段，原位滅活腫瘤后再隨訪觀察，既達(dá)到了治愈腫瘤的目的，又減輕了患者帶瘤隨訪的焦慮。但MWA僅對(duì)癌結(jié)節(jié)進(jìn)行滅活，未清掃周圍淋巴結(jié)，故MWA技術(shù)能否作為常規(guī)治療方案存在著較大爭(zhēng)議，且MWA與傳統(tǒng)開放手術(shù)（traditional open surgery，TOS）治療PTMC患者的療效及安全性比較尚無(wú)系統(tǒng)的回顧研究。本研究對(duì)MWA與TOS治療PTMC的效果差異進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)這兩種治療方案的優(yōu)劣，為臨床決策提供參考。

資料與方法

一、資料來(lái)源

文獻(xiàn)檢索策略：檢索Pubmed（Medline）、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Sinomed）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，查找有關(guān)MWA與TOS治療PTMC效果比較的對(duì)照性研究。中文檢索詞包括甲狀腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺惡性結(jié)節(jié)、微波消融、甲狀腺切除術(shù)等；英文檢索詞包括microcarcinoma、small papillary carcinoma、micropapillary carcinoma、incidental carcinoma、thyroid incidentaloma、thyroid cancer、thermal ablation、microwave ablation等。檢索式以主題詞與自由詞相結(jié)合為策略，經(jīng)多次檢索，輔以手工檢索，檢索時(shí)間從2017年4月至2020年4月。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為隨機(jī)分組的對(duì)照研究；（2）研究對(duì)象為術(shù)前穿刺或術(shù)后病理證實(shí)診斷為PTMC的患者；（3）實(shí)驗(yàn)組手術(shù)方式采用MWA，對(duì)照組采用TOS。（4）患者均為首次接受治療，樣本量、年齡、語(yǔ)種不限。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）若多篇文章來(lái)自同一研究，選擇數(shù)據(jù)最全者納入研究；（2）研究對(duì)象為復(fù)發(fā)性PTMC或伴有側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（3）只有實(shí)驗(yàn)組評(píng)價(jià)，沒有做對(duì)照研究；（4）實(shí)驗(yàn)組除利用MWA外，合用其他手術(shù)方法；（5）無(wú)法獲得原始數(shù)據(jù)或報(bào)告信息量太少，文獻(xiàn)無(wú)法利用。

二、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane手冊(cè)推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，從4個(gè)方面進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：是否是正確的隨機(jī)方法；隱藏方案是否存在；研究是否采用了盲法；失訪或退出的說(shuō)明情況。若以上條件都滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小，文獻(xiàn)質(zhì)量為A級(jí)；若一條以上標(biāo)準(zhǔn)滿足，則該研究存在中度偏倚的可能，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)為B級(jí)；若一條以上標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則具有高度偏倚的可能性，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)為C級(jí)。提取研究的基本信息：第一作者及發(fā)表年份、樣本量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、平均住院天數(shù)、并發(fā)癥例數(shù)、術(shù)后甲狀腺激素水平、腫瘤標(biāo)志物水平、腫瘤體積變化等。

三、統(tǒng)計(jì)分析方法

利用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量用均數(shù)差（weighted mean difference，MD）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示效應(yīng)量，二分類變量用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)結(jié)合I2。如I2＜50%，提示各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；如I2＞50%，則提示結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。利用漏斗圖對(duì)研究的發(fā)表偏倚情況進(jìn)行分析。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入文獻(xiàn)情況

文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。根據(jù)檢索策略，初檢文獻(xiàn)565篇；根據(jù)本次研究目的、文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)再次篩選，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共10篇[5-14]，其中3篇英文文獻(xiàn)，7篇中文文獻(xiàn)，質(zhì)量評(píng)價(jià)均為B級(jí)。納入PTMC患者1 307例，其中實(shí)驗(yàn)組669例，對(duì)照組638例。文獻(xiàn)基線情況見表1。

結(jié)局指標(biāo)：（1）手術(shù)治療相關(guān)情況（包括手術(shù)用時(shí)、術(shù)中出血量、平均住院天數(shù)）；（2）術(shù)后并發(fā)癥例數(shù)；（3）術(shù)后3 d甲狀腺激素水平，包括游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、術(shù)后游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、術(shù)后高敏促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）；（4）術(shù)后3 d C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子 -α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）水平；（5）腫瘤體積變化及腫瘤體積減少率。

二、Meta分析

（一）手術(shù)治療相關(guān)情況

7項(xiàng)研究[5,7-12]記錄了手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及平均住院天數(shù)等手術(shù)治療相關(guān)情況。結(jié)果顯示MWA組手術(shù)時(shí)間明顯短于TOS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-46.13，95%CI=（-57.34，-34.92），P＜0.000 01，I2=99%]。術(shù)中出血量結(jié)果提示MWA組出血量明顯少于TOS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-24.49，95%CI=（-32.57，-16.42），P＜0.000 01，I2=99%]。平均住院天數(shù)Meta分析結(jié)果顯示MWA組住院天數(shù)少于TOS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.93，95%CI=（-4.77，-3.09），P＜0.000 01，I2=97%]。見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基線情況

（二）術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率的比較

9項(xiàng)研究[5,7-14]記錄了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生例數(shù)。MWA與TOS的術(shù)后并發(fā)癥主要包括吞咽困難、短暫性或永久性聲音嘶啞、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能減退、血腫或周圍器官損傷、短暫性或永久性喉返神經(jīng)麻痹、短暫性手足麻木等。MWA組納入501例PTMC患者，有22例發(fā)生了術(shù)后并發(fā)癥，并發(fā)癥發(fā)生率為4.39%。TOS組納入495例患者，100例發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，發(fā)生率為20.20%。結(jié)果顯示MWA組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于TOS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.18，95%CI=（0.11，0.29），P＜0.000 01，I2=18%]。見圖 3。

（ 三 ）術(shù)后3d FT3、FT4、TSH水平變化的比較

6項(xiàng)研究[7,9-12,14]記錄了術(shù)后 3d FT3、FT4、TSH的水平變化。其中，MWA組和TOS組3 d后FT3的水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.28，95%CI=（-1.19，1.75），P＞0.5，I2=100%]；兩組在 FT4 的水平變化上差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.50，95%CI=（1.89，3.12），P＜0.00 001，I2=62%]；兩 組在TSH水平變化上的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-9.09，95%CI=（-14.20，-3.98），P＜0.001，I2=100%]。見圖4。

圖2 MWA與TOS手術(shù)情況（手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后自主活動(dòng)時(shí)間）的比較森林圖

圖3 MWA與TOS術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較森林圖

（四）術(shù)后3 d CRP、TNF-α、IL-6水平變化的比較

僅有1項(xiàng)研究[7]記錄了術(shù)后3 d CRP水平變化，MWA組與TOS組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[MD=-11.34，95%CI=（-12.09，-10.59)），P＜0.000 01]；2項(xiàng)研究[7,15]記錄了術(shù)后3 d TNF-α、IL-6水平變化，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為[MD=-9.57，95%CI=（-12.91，-6.23），P＜0.000 01，I2=88%]，[MD=-6.67，95%CI=（-14.01，-0.67），P＜0.01，I2=98%]。見圖 5。

（五）微波消融相關(guān)數(shù)據(jù)分析

6項(xiàng)研究[5-6,8-9,11,13]記錄了MWA術(shù)后腫瘤體積變化?？捎^察到6項(xiàng)研究的腫瘤體積變化規(guī)律基本一致，在術(shù)后1個(gè)月左右時(shí)腫瘤體積明顯增大，隨后逐漸縮小，術(shù)后24個(gè)月基本恢復(fù)正常。見圖6。

圖4 MWA與TOS術(shù)后3 d FT3、FT4、TSH水平變化的比較森林圖

圖5 MWA與TOS術(shù)后3 d CRP、TNF-α、IL-6水平變化的比較森林圖

三、發(fā)表偏倚

納入10篇文獻(xiàn)[5-14]，由于研究數(shù)量有限，漏斗圖較稀松，但總體對(duì)稱性較好。提示發(fā)表偏倚較小。見圖7。

圖6 MWA術(shù)后腫瘤的體積變化

圖7 MWA與TOS比較術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的漏斗圖

討 論

目前，甲狀腺及淋巴結(jié)惡性病灶的消融治療在專家共識(shí)被認(rèn)為是外科開放手術(shù)治療的一種補(bǔ)充手段，需要嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證。隨著超聲敏感性提高及細(xì)針穿刺術(shù)的發(fā)展，PTMC的發(fā)病率越來(lái)越高[15]。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于PTMC的治療是手術(shù)切除為主，但手術(shù)治療的精神負(fù)擔(dān)、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后終身長(zhǎng)期服藥等問(wèn)題不容忽視。且PTMC是以女性為多發(fā)群體疾病，患者對(duì)美容要求較高，但傳統(tǒng)手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)后瘢痕明顯，影響整體美觀[16]。當(dāng)前，微波熱消融技術(shù)發(fā)展迅速，為微小甲狀腺癌患者提供了另一種選擇[17]。本研究對(duì)MWA與TOS治療PTMC的療效對(duì)比研究進(jìn)行了Meta分析，納入10篇文獻(xiàn)。與TOS組相比，MWA組手術(shù)時(shí)間短、術(shù)中出血量少、平均住院天數(shù)少，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明MWA組患者手術(shù)過(guò)程短、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低。TOS組患者術(shù)后甲狀腺激素中TSH水平顯著高于MWA組，這是由于外科手術(shù)常常會(huì)將患者多數(shù)甲狀腺組織切除，或?qū)⑷考谞钕偾谐?，從而?dǎo)致術(shù)后甲狀腺激素出現(xiàn)紊亂，而微波消融僅會(huì)導(dǎo)致甲狀腺部分組織受到損傷；TOS組患者術(shù)后FT3和FT4明顯低于MWA組，常為甲減表現(xiàn)，患者已喪失自然內(nèi)源性甲狀腺功能，需術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間服用甲狀腺激素替代藥物以維持甲狀腺功能正常。MWA通過(guò)液體隔離帶保護(hù)和超聲實(shí)時(shí)檢測(cè)來(lái)減少微波消融對(duì)周圍其他組織的損傷，從而減少了出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。CRP、TNF-α、IL-6是反應(yīng)人體機(jī)體氧化損傷的敏感指標(biāo)。Meta分析顯示術(shù)后3 d，MWA組患者CRP、TNF-α、IL-6水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于TOS組的高表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此表明MWA所產(chǎn)生的機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)恢復(fù)較快，好于TOS。同時(shí)本研究顯示，術(shù)后 3、6、9、12、24、32個(gè)月 MWA 組甲狀腺結(jié)節(jié)體積較術(shù)前逐步縮小，甲狀腺結(jié)節(jié)縮小率逐步升高，表明MWA對(duì)PTMC有較好的療效。

在納入的文獻(xiàn)中，Li等[6]報(bào)道了MWA組2例（2/168）術(shù)后癌復(fù)發(fā)，5例（5/168）術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；開放手術(shù)組1例（1/143）術(shù)后癌復(fù)發(fā)，5例（5/143）術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。周輝生[8]等報(bào)道為兩組在36個(gè)月后隨訪均未觀察到復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例。姚禮等[9]報(bào)道在術(shù)后12個(gè)月時(shí)兩組均無(wú)結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況發(fā)生，治療有效率均為100%。陳杭軍等[11]報(bào)道兩組患者術(shù)后1、3、6、12、24個(gè)月復(fù)查均未發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，治療有效率均為100%，其中微波消融組19例患者隨訪時(shí)間超過(guò)24個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后6、12、24個(gè)月復(fù)查時(shí)分別有8、10、11例患者消融灶完全吸收?；酏R民[12]等報(bào)道兩組6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為0%和1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。馬芳花[13]等報(bào)道兩組術(shù)后6個(gè)月超聲隨訪均未見復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Xu、王宇、龔海[7,10,14]未記錄術(shù)后局部復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。本研究結(jié)果顯示，兩種手術(shù)方式術(shù)后復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與其他研究MWA治療PTMC相似，有大型研究如TENG等[18]報(bào)道了185例PTMC，平均隨訪（20.7±8.8）個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這些研究數(shù)據(jù)表明，MWA治療PTMC患者術(shù)后復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，一是因?yàn)槟[瘤結(jié)節(jié)直徑較小，通常MWA能直接滅活；二是推測(cè)由熱消融激活的抗腫瘤免疫反應(yīng)所致[19]。

MWA治療甲狀腺癌目前屬于超適應(yīng)癥，各研究也處于探索范圍中，MWA的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和術(shù)后癌轉(zhuǎn)移情況還有待觀察。雖然Meta分析結(jié)果顯示MWA相對(duì)于TOS治療甲狀腺微小乳頭狀癌有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，但是納入分析的10項(xiàng)研究均為近3年研究，其遠(yuǎn)期效果還有待于觀察。熱消融技術(shù)治療原發(fā)性甲狀腺腫瘤發(fā)生癌灶殘留和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶遺留風(fēng)險(xiǎn)較高，尚不能作為初治可手術(shù)原發(fā)性甲狀腺癌的常規(guī)治療手段[18]，對(duì)于PTMC的治療不能全部追求微創(chuàng)化[19]。隨著甲狀腺癌認(rèn)知加深，未來(lái)有希望篩選出甲狀腺微小乳頭狀癌中生物學(xué)行為惰性的作為消融適應(yīng)證，進(jìn)行有把握的消融，另外如大宗的病例研究證實(shí)，甲狀腺微小乳頭狀癌無(wú)需一期處理中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，今后消融作為微小癌的局部處理措施的地位將進(jìn)一步提高。