經(jīng)動(dòng)脈序貫靜脈置管溶栓治療急性混合型下肢深靜脈血栓26例的初步臨床療效觀察

唐茂舜 李建平 黃文健 梁連英

下肢深靜脈血栓形成（lower extremity deep vein thrombosis，LEDVT）是指血液在下肢深靜脈內(nèi)異常凝結(jié)引起的疾病。因血液回流受阻，患者出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛、功能障礙，血栓脫落可引起肺動(dòng)脈栓塞（pulmonary embolism，PE），兩者是靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）不同階段的表現(xiàn)形式[1-2]。VTE也是繼急性冠狀動(dòng)脈綜合征和腦卒中之后的第三大常見(jiàn)的血管疾病,且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[3]。

混合型LEDVT累及全下肢深靜脈，急性起病可由小腿肌肉靜脈叢逐漸蔓延至髂股靜脈[4]，病情進(jìn)展迅速，治療棘手。根據(jù)LEDVT介入治療規(guī)范的推薦，在抗凝的基礎(chǔ)上可采用經(jīng)導(dǎo)管接觸性溶栓治療（catheter directed thrombolysis，CDT）、經(jīng)皮機(jī)械性血栓清除術(shù)（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）及支架植入術(shù)（stent implantation）等介入治療手段[2]。既往文獻(xiàn)報(bào)道的急性混合型LEDVT多采用CDT結(jié)合PMT的治療模式，而對(duì)于股腘靜脈以下段的血栓，多采用患側(cè)小腿深靜脈（如小隱靜脈和脛后靜脈）置管溶栓[4-5]，但因穿刺困難而切開(kāi)穿刺置管的病例中，神經(jīng)并發(fā)癥和切開(kāi)部位相關(guān)的出血并發(fā)癥較多[4]。

對(duì)于急性混合型LEDVT的治療，為了避免切開(kāi)穿刺膝下段靜脈，我們近年來(lái)采用兩步序貫方法，即先經(jīng)左側(cè)肱動(dòng)脈穿刺于患側(cè)髂動(dòng)脈置管溶栓，2～3 d后穿刺患側(cè)腘靜脈順行PTA+PMT+CDT治療。經(jīng)初步觀察取得良好的效果，現(xiàn)將本中心病例報(bào)道如下。

資料與方法

一、臨床資料

本中心自2014年9月 至2018年5月，共26例患者診斷為急性混合型下肢深靜脈血栓形成，其中女12例，男14例，年齡29～76歲，平均（47.00±13.96）歲，病程時(shí)間為2～9 d，平均（3.88±2.37）d。右下肢深靜脈血栓7例，左下肢深靜脈血栓19例。血栓形成病因包括：外科術(shù)后制動(dòng)13例，妊娠終止3例，踝部扭傷2例，惡性腫瘤2例，腎病并股靜脈置管1例，腦梗塞后偏癱2例，急性冠脈綜合征1例，其他不明原因2例?；颊呔胁煌潭鹊募毙訪EDVT相關(guān)癥狀，包括患肢腫脹、疼痛、凹陷性水腫、軟組織張力增高，皮膚溫度升高，Homans征及Neuhof征陽(yáng)性，淺靜脈顯露等癥狀和體征。急性混合型LEDVT的診斷基于患者病程（2周以內(nèi)）、臨床癥狀和體征及下肢靜脈超聲檢查等[1]。

二、治療方法

患者明確LEDVT診斷后即開(kāi)始抗凝，采用低分子肝素聯(lián)合華法林方案，參照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》[1]。所有患者均簽署介入手術(shù)知情同意書(shū)。

治療開(kāi)始前先經(jīng)患側(cè)足背靜脈行深靜脈造影（于踝關(guān)節(jié)上方、膝關(guān)節(jié)上方及大腿根部位分別扎止血帶阻斷淺靜脈血流），觀察LEDVT的部位、形態(tài)、性質(zhì)、范圍及側(cè)支循環(huán)走行等情況。根據(jù)《下腔靜脈濾器置入術(shù)和取出術(shù)規(guī)范的專(zhuān)家共識(shí)（第2版）》中指導(dǎo)意見(jiàn)，急性下肢深靜脈血栓形成欲行經(jīng)導(dǎo)管溶栓和血栓清除者需置入下腔靜脈濾器[6]。本研究中采用可回收下腔靜脈濾器（Celect濾器，Cook公司, 美國(guó))，置入方法參照專(zhuān)家共識(shí)中步驟：穿刺健側(cè)股靜脈行下腔靜脈造影，明確血栓是否累及下腔靜脈并確定雙側(cè)腎靜脈開(kāi)口位置，測(cè)量下腔靜脈的直徑后選擇合適濾器，于腎靜脈開(kāi)口下方置入并復(fù)查下腔靜脈造影。

置入下腔靜脈濾器后同時(shí)穿刺左肱動(dòng)脈，于患側(cè)髂動(dòng)脈留置單彎導(dǎo)管（VERT導(dǎo)管，Cook公司，美國(guó)）溶栓。術(shù)后每日復(fù)查血常規(guī)和凝血功能。經(jīng)髂動(dòng)脈溶栓2～3 d后拔除動(dòng)脈導(dǎo)管并復(fù)查足背靜脈造影，之后穿刺患側(cè)腘靜脈引入6 F血管鞘（Terumo公司，日本），單彎導(dǎo)管配合導(dǎo)絲通過(guò)血栓段后用6 mm或8 mm直徑球囊（pta5球囊，Cook公司，美國(guó)）行PTA，之后根據(jù)造影提示的血栓范圍選擇合適長(zhǎng)度溶栓導(dǎo)管（多側(cè)孔灌注導(dǎo)管，Cook公司，美國(guó)）置于血栓段內(nèi)，用30萬(wàn)單位尿激酶（10萬(wàn)單位/支，南京南大藥業(yè)，中國(guó)）稀釋于100 mL生理鹽水中，用10 mL注射器脈沖注入血栓段。之后撤出溶栓導(dǎo)管，等待20 min后用雙導(dǎo)絲技術(shù)交換置入8 F長(zhǎng)鞘（Flexor長(zhǎng)鞘，Cook公司，美國(guó)）加Y閥接50 mL注射器行血栓抽吸（本研究PMT為手動(dòng)抽栓），由遠(yuǎn)心端向近心端行進(jìn)。抽栓后造影如血栓清除率＞90%則拔除血管鞘，繼續(xù)抗凝治療；如有較多血栓殘余則留置溶栓導(dǎo)管行CDT。尿激酶用量根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)疾病、血栓負(fù)荷及凝血功能等綜合情況決定，10萬(wàn)～30萬(wàn)單位+50 mL生理鹽水，6 h/次，每日24 h經(jīng)微量泵持續(xù)泵入。溶栓1～2 d后復(fù)查，如血栓明顯減少（血栓清除率＞90%）則拔除溶栓導(dǎo)管行抗凝治療；如血栓負(fù)荷無(wú)改善則再次行PTA+PMT+CDT，1～2 d后再次復(fù)查。CDT總時(shí)間不超過(guò)7 d（動(dòng)脈+靜脈溶栓）。如經(jīng)3次PTA+PMT+CDT后發(fā)現(xiàn)髂股靜脈嚴(yán)重狹窄或閉塞則行支架置入術(shù)（Zilevr，Cook公司，美國(guó)）。濾器在治療結(jié)束后取出。一例39歲男性患者經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后2周出現(xiàn)左下肢腫脹，治療策略見(jiàn)圖1。

三、觀察指標(biāo)

本研究主要觀察指標(biāo)為血栓清除情況及患側(cè)下肢周徑變化情況。血栓清除情況參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)下肢靜脈造影圖像進(jìn)行評(píng)估：將下肢靜脈分為7段，即腘靜脈、下段股淺靜脈、上段股淺靜脈、股總靜脈、髂外靜脈、髂總靜脈、下腔靜脈。每段靜脈閉塞程度評(píng)分：完全通暢為0分，閉塞＜50%為1分，閉塞50%～99%為2分，完全閉塞為3分。血栓清除評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：血栓清除率＞90%為Ⅲ級(jí)；血栓清除率50%～90%為Ⅱ級(jí)；血栓清除率＜50%為Ⅰ級(jí)。血栓清除率=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%[7-9]。下肢周徑變化情況為術(shù)前與術(shù)后患側(cè)下肢的周徑差以及患側(cè)與健側(cè)肢體的周徑差（下肢周徑測(cè)量以髕骨正中為起點(diǎn)膝上15 cm和膝下15 cm處）。術(shù)前為入院當(dāng)天測(cè)量，術(shù)后指開(kāi)始溶栓后第2、5和7天。次要觀察指標(biāo)為溶栓尿激酶的用量，溶栓相關(guān)的并發(fā)癥及凝血指標(biāo)變化。

四、隨訪療效評(píng)價(jià)

患者出院后繼續(xù)抗凝治療（華法林口服至少6個(gè)月并監(jiān)測(cè)凝血功能）并隨訪。術(shù)后第1、3和6個(gè)月復(fù)查下肢深靜脈超聲，之后每年復(fù)查一次。隨訪療效評(píng)價(jià)采用《下肢深靜脈血栓形成介入治療規(guī)范的專(zhuān)家共識(shí)（第2版）》中標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表1），評(píng)級(jí)為優(yōu)、良、中者均為有效。

五、統(tǒng)計(jì)方法

計(jì)數(shù)資料采用絕對(duì)值和比例表示，比較采用卡方檢驗(yàn)（或Fisher確切檢驗(yàn)）；計(jì)量資料采用±s表示，比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P值小于0.05認(rèn)為有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 21.0完成。

圖1 39歲男性患者左下肢混合型深靜脈血栓經(jīng)左肱動(dòng)脈序貫?zāi)N靜脈置管溶栓

結(jié) 果

一、治療情況

26例患者經(jīng)動(dòng)脈置管溶栓后24例（92.31%）腘靜脈及膝下段深靜脈血栓大部分溶解，2例（7.69%）血栓情況無(wú)好轉(zhuǎn)。動(dòng)脈溶栓后26例患者均成功穿刺腘靜脈并行PTA+PMT+CDT：17例（65.39%）操作1次，7例（26.92%）操作2次，2例（7.69%）操作3次后因髂靜脈狹窄反復(fù)PTA無(wú)效而置入髂靜脈支架（12 mm×60 mm）。平均溶栓時(shí)間為（4.77±0.93）d，平均尿激酶用量為（79.23±14.66）萬(wàn)單位/d。溶栓期間凝血酶原時(shí)間為（27.23±3.56）s，活化部分凝血活酶時(shí)間為（47.50±9.72）s，纖維蛋白原為（1.65±0.39）g/L，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2.50±0.30，血小板數(shù)量為（197.35±48.46）×109/L。溶栓期間血尿（肉眼血尿）3例（11.54%），牙齦出血2例（7.69%），5例（19.23%）患者復(fù)查血常規(guī)均無(wú)明顯改變。無(wú)消化道出血和顱內(nèi)出血病例，未觀察到肺栓塞病例。26例治療結(jié)束后均取出濾器。

二、療效評(píng)價(jià)

術(shù)后26例患者下肢腫脹癥狀均減輕，水腫消退，皮溫降至正常。血栓清除率Ⅲ級(jí)者22例（84.62%），Ⅱ級(jí)者2例（7.69%），Ⅰ級(jí)者2例（7.69%）。治療前后患側(cè)與健側(cè)下肢周徑差值統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。治療前膝上周徑與健側(cè)相比差值為（5.02±2.29）cm，治療后差值為（0.74±0.18）cm，兩者比較具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=7.601，P＜0.001）；治療前膝下周徑與健側(cè)相比差值為（4.12±1.99）cm，治療后差值為（0.43±0.43）cm，兩者比較具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=9.060，P＜0.001）。

三、隨訪的效果評(píng)價(jià)

患者術(shù)后隨訪3～60個(gè)月，平均隨訪時(shí)間（15.58±11.74）個(gè)月。隨訪期間療效評(píng)價(jià)：優(yōu)22例（84.62%），良3例（11.54%），中1例（3.84%），無(wú)復(fù)發(fā)病例。隨訪下肢靜脈超聲復(fù)查見(jiàn)圖2。

討 論

急性混合型LEDVT溶栓治療的關(guān)鍵是途徑的選擇。研究表明腘靜脈置管溶栓時(shí)導(dǎo)管不能直接接觸小腿靜脈的血栓，小腿深靜脈仍然處于關(guān)閉狀態(tài)，回流血量減少致使血流緩慢，溶栓術(shù)后容易復(fù)發(fā)[4]。經(jīng)脛后靜脈置管溶栓或其他膝下途徑溶栓雖取得良好的療效[4-5]，但穿刺膝下靜脈使得神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究采用經(jīng)動(dòng)脈序貫靜脈的溶栓方式主要基于以下3方面考慮：（1）尿激酶經(jīng)髂動(dòng)脈給藥有利于膝下靜脈及腘靜脈（尤其對(duì)于深淺靜脈間的交通支）的血栓溶解；（2）溶栓后經(jīng)足背靜脈造影腘靜脈顯示清晰，提高穿刺成功率，減少穿刺并發(fā)癥；（3）采取直接穿刺腘靜脈抽栓溶栓后，在隨訪中發(fā)現(xiàn)小腿深靜脈殘留附壁血栓難以清除，造成血栓后綜合征影響患者的活動(dòng)。因此，我們改進(jìn)了治療策略，采取經(jīng)髂動(dòng)脈序貫?zāi)N靜脈置管的溶栓方式。

表1 溶栓術(shù)后療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

表2 溶栓治療與健側(cè)膝上及膝下周徑的比較變化

圖2 圖1患者左下肢混合型深靜脈術(shù)后3個(gè)月復(fù)查超聲圖像

國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道下肢深靜脈血栓的經(jīng)動(dòng)脈溶栓治療結(jié)果顯示，經(jīng)動(dòng)脈保留導(dǎo)管溶栓治療全下肢深靜脈血栓形成安全有效[10]。有學(xué)者對(duì)比了經(jīng)動(dòng)脈置管溶栓與經(jīng)靜脈置管溶栓治療急性LEDVT的效果，68例患者分為兩組，A組37例經(jīng)動(dòng)脈途徑，B組31例經(jīng)靜脈途徑，結(jié)果顯示溶栓后肢體腫脹緩解程度A組大于B組，A組通暢改善度為（54.81±3.21）%，B組通暢改善度為（31.52±3.89）%，兩者存在顯著性差異（P＜0.01）[11]。我們的研究結(jié)果也顯示經(jīng)動(dòng)脈置管溶栓后24例（92.31%）腘靜脈及膝下段深靜脈血栓大部分溶解，該結(jié)果優(yōu)于以上報(bào)道的結(jié)果，原因可能在于：（1）兩組使用的血管通暢程度改善的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同；（2）本研究?jī)H觀察了腘靜脈血栓溶解情況，而不是整個(gè)下肢的情況。本研究與上述研究一致證實(shí)經(jīng)動(dòng)脈溶栓后肢體腫脹癥狀得到緩解，溶栓期間未發(fā)生嚴(yán)重出血事件，也無(wú)肺栓塞病例，是安全有效的。

急性混合型LEDVT治療比較棘手，研究報(bào)道顯示早期溶栓治療是提高血栓清除率并獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵[7,12-13]。但對(duì)于高血栓負(fù)荷的患者，單獨(dú)采取患側(cè)髂動(dòng)脈置管溶栓抑或靜脈置管溶栓都存在溶栓時(shí)間和置管時(shí)間長(zhǎng)，以及由此帶來(lái)的潛在出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。所以在溶栓治療過(guò)程中，我們根據(jù)復(fù)查結(jié)果采取PTA+PMT（球囊擴(kuò)張可壓碎血栓利于尿激酶與血栓接觸以及后續(xù)抽吸）的方式快速降低血栓負(fù)荷，在保證安全的情況下獲得了良好的療效。本組26例病例的初步結(jié)果顯示優(yōu)22例（84.62%）、良3例（11.54%）、中1例（3.84%），隨訪未見(jiàn)復(fù)發(fā)病例，療效滿意。通過(guò)本組病例與我們之前病例的觀察可見(jiàn)，如果靜脈（尤其膝下靜脈）血栓不能得到及時(shí)有效的清除，患肢將面臨血栓后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究經(jīng)患側(cè)髂動(dòng)脈置管溶栓后患側(cè)膝下靜脈血栓獲得改善，降低了血栓后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于PTA+PMT+CDT的治療模式，既往有研究報(bào)道綜合介入一體化治療的短期臨床觀察[7]，結(jié)果顯示安全有效。本研究結(jié)果也證實(shí)置管溶栓聯(lián)合機(jī)械性血栓抽吸加球囊擴(kuò)張可快速有效降低血栓負(fù)荷，改善了患者預(yù)后且安全有效。本組病例隨訪復(fù)查超聲顯示，84.62%（22例）的患者下肢深靜脈血栓完全消失，獲得優(yōu)異的療效，這一結(jié)果也與國(guó)內(nèi)溶栓聯(lián)合機(jī)械性血栓抽吸治療急性混合型LEDVT大樣本病例的研究結(jié)果相近（88.99%，291/327）[16]。對(duì)于急性LEDVT，我們認(rèn)為機(jī)械性血栓抽吸配合置管溶栓可以快速開(kāi)通靜脈回流通道，加速血液回流，通過(guò)血流的沖刷作用，又可以促進(jìn)血栓溶解，由此形成一種正反饋的循環(huán)作用機(jī)制。對(duì)于尿激酶的用量我們比較保守謹(jǐn)慎，因此溶栓期間未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

綜上，本研究顯示經(jīng)髂動(dòng)脈溶栓序貫?zāi)N靜脈PTA+PMT+CDT對(duì)于急性混合型LEDVT治療安全有效。經(jīng)動(dòng)脈溶栓后患側(cè)膝下靜脈血栓獲得改善，降低了血栓后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)。但本組病例為單個(gè)中心回顧性的初步臨床觀察總結(jié)，樣本較小且缺乏對(duì)照，研究結(jié)果還有待于將來(lái)多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。