氯米芬與戊酸雌二醇聯(lián)合黃體酮治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床療效及其安全性

彭令華

多囊卵巢綜合征是臨床婦科較常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，該病常見(jiàn)于育齡期女性，發(fā)病率較高，其發(fā)生多與代謝異常、內(nèi)分泌異常有關(guān)?；颊邥?huì)有排卵功能障礙、胰島素抵抗問(wèn)題，加重育齡期女性的身心壓力［1］；患者還會(huì)有月經(jīng)周期延長(zhǎng)、肥胖、多毛、痤瘡等臨床表現(xiàn)，給女性的正常性生活帶來(lái)許多不利影響，若未能及時(shí)接受治療，不僅會(huì)影響妊娠，且隨著年齡的增加，還會(huì)增加腫瘤、心血管疾病、糖尿病等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［2］。目前對(duì)該疾病的治療缺乏特效藥，主要是以調(diào)整月經(jīng)周期、糾正代謝異常為治療準(zhǔn)則。氯米芬是目前治療該病的主要促排卵藥物，對(duì)雌激素具有弱激動(dòng)和強(qiáng)拮抗的功效，但其具有用藥周期長(zhǎng)、雌激素受體消耗多等不足，從而影響整體效果。黃體酮能促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，為妊娠提供有利條件。戊酸雌二醇為天然雌激素，能促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，有助于規(guī)律排卵［3］。本研究旨在探討氯米芬與戊酸雌二醇聯(lián)合黃體酮治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床療效及其安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)生化檢查、B 超檢查確診為多囊卵巢綜合征；（2）患者男性伴侶精液處于正常狀態(tài)，有規(guī)律的性生活；（3）子宮形態(tài)正常；（4）患者病歷資料完整，精神、認(rèn)知正常，能夠積極配合治療；（5）患者及家屬對(duì)本研究知情，并在相關(guān)文件上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重精神疾病者；（2）近期接受過(guò)促排卵治療者；（3）有性疾病者；（4）有卵巢手術(shù)史患者；（5）合并子宮內(nèi)膜異位癥或盆腔粘連者；（6）中途退出研究者；（7）合并其他重要臟器功能衰竭者。

1.2 一般資料 選取長(zhǎng)沙生殖醫(yī)學(xué)醫(yī)院2018—2019 年收治的多囊卵巢綜合征不孕患者100 例，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，各50 例。對(duì)照組年齡23～39 歲，平均（30.2±1.6）歲；病程1～4 年，平均（2.68±0.94）年；身高153～168 cm，平均（160.51±2.15）cm；體質(zhì)指數(shù)（BMI）18～32 kg/m2，平均（25.42±2.18）kg/m2；婚姻狀況：已婚34 例，未婚16 例；不孕時(shí)間2～10 年，平均（5.06±0.75）年。試驗(yàn)組年齡22～40 歲，平均（30.2±1.5）歲；病程1～4 年，平均（2.74±0.18）年；身高152～168 cm，平均（160.42±2.13）cm；BMI 18～32 kg/m2，平均（25.36±2.34）kg/m2；婚姻狀況：已婚32 例，未婚18 例；不孕時(shí)間2～9 年，平均（5.03±0.71）年。2 組年齡、病程、身高、BMI、婚姻狀況、不孕時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法 2 組患者均接受基礎(chǔ)治療，包括生活方式調(diào)整、飲食控制、合理運(yùn)動(dòng)等，若患者有胰島素抵抗情況，需應(yīng)用二甲雙胍（江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021625，規(guī)格：0.25 g），口服，0.25 g/次，3 次/d，持續(xù)用藥2 個(gè)月。對(duì)照組于月經(jīng)后第5 天口服氯米芬 〔MEDOCHEMIE LTD（塞浦路斯），注冊(cè)證號(hào)：H20140688，規(guī)格：50 mg/ 片〕，50 mg/d，連續(xù)用藥5 d，于月經(jīng)第8日監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，適當(dāng)應(yīng)用尿促性腺素（產(chǎn)品貨號(hào)：BP1933，F(xiàn)SH：247 U/支，LH：202 U/支）和人絨毛膜促性腺激素（N.V.Organon，批準(zhǔn)文號(hào)：H20110184，劑型：注射粉劑，規(guī)格：500 U），連續(xù)用藥2 個(gè)月。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以黃體酮（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040982，規(guī)格：0.1 g）聯(lián)合戊酸雌二醇（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171038，規(guī)格：1 mg）治療，黃體酮于排卵日口服，0.1 g/次，2 次/d，持續(xù)用藥2 周；戊酸雌二醇于月經(jīng)第10 天開(kāi)始口服，2 mg/d，持續(xù)用藥至月經(jīng)第14 天。2 組治療時(shí)長(zhǎng)一致，均為2 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較2 組治療前后性激素〔包括促黃體生成素（LH）、黃體酮、促卵泡激素（FSH）、睪酮（T）、雌二醇（E2）〕。于月經(jīng)干凈后第3 天晨起空腹抽取靜脈血3 ml，血液抽取過(guò)程中要嚴(yán)格按照無(wú)菌操作進(jìn)行，所采取的靜脈血不做抗凝處理，于-8 ℃環(huán)境中保存，所有標(biāo)本采集結(jié)束后進(jìn)行離心操作，離心5 min，離心率為3 500 r/min，分離血清備用，應(yīng)用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒測(cè)定LH、FSH、黃體酮、E2、T水平。（2）比較2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目、卵泡最大直徑、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。于治療前后采用陰道彩超進(jìn)行檢查，注意規(guī)避月經(jīng)期，記錄子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目、卵泡最大直徑。另外采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定治療前后HGF、VEGF 水平。（3）比較2 組妊娠率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

隨訪6 個(gè)月，通過(guò)定期門(mén)診或電話隨訪的方式了解患者自然妊娠情況，行血人絨毛膜促性腺激素（HCG）實(shí)驗(yàn)，結(jié)果為陽(yáng)性為生化妊娠；彩超檢查能夠觀察記錄患者孕囊和心管搏動(dòng)為臨床妊娠。另外還需記錄患者用藥治療過(guò)程中胃腸道反應(yīng)、頭痛、血壓升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性激素 治療前2 組LH、黃體酮、FSH、T、E2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗(yàn)組LH、FSH、黃體酮、E2水平高于對(duì)照組，T 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組治療前后性激素水平比較（）

表1 2 組治療前后性激素水平比較（）

2.2 子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目、卵泡最大直徑、HGF 和VEGF 治療前2 組子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目、卵泡最大直徑、HGF 和VEGF 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗(yàn)組子宮內(nèi)膜厚度、卵泡最大直徑大于對(duì)照組，成熟卵泡數(shù)目多于對(duì)照組，HGF、VEGF 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目、卵泡最大直徑、HGF 和VEGF 比較（）

表2 2 組子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目、卵泡最大直徑、HGF 和VEGF 比較（）

2.3 妊娠率和不良反應(yīng)發(fā)生率 試驗(yàn)組妊娠率為58.0%（29/50），高于對(duì)照組的34.0%（17/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.594，P＜0.05）。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.307，P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

多囊卵巢綜合征是婦科較常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，主要是由復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常所致，對(duì)于有生育要求的多囊卵巢綜合征患者來(lái)說(shuō)，臨床治療除了需要積極糾正患者的不良生活方式、改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境外，仍需要接受一定的藥物治療［4-5］。由于生活環(huán)境的改變，再加上不良生活方式的影響，患者多伴有胰島素抵抗、高雄激素血癥等分泌紊亂特征，故而為提高妊娠率，需要積極改善內(nèi)環(huán)境［6］。

二甲雙胍可有效改善胰島素抵抗，改善患者脂肪因子水平，降低體質(zhì)量，促進(jìn)排卵，治療效果明顯，可作為多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的基礎(chǔ)治療方案［7］。氯米芬是促排卵的一線藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與己烯雌酚相似，可作用于下丘腦，與雌激素競(jìng)爭(zhēng)受體，解除雌激素的反饋?zhàn)饔?，刺激?nèi)源性促性腺激素釋放激素（GnRH）釋放，促進(jìn)腦垂體分泌FSH 及LH，促進(jìn)排卵，也可能作用于卵巢，增加卵泡對(duì)促性腺激素的反應(yīng)，雖然促排卵率較高，但妊娠率較低，可能是因其與子宮內(nèi)膜中的雌激素受體進(jìn)行結(jié)合，會(huì)讓子宮內(nèi)膜發(fā)育異常，卵泡與子宮內(nèi)膜發(fā)育不一致，會(huì)影響胚胎種植，進(jìn)而影響妊娠，另外其抗雌激素作用會(huì)在一定程度上增加宮頸黏液黏稠度，阻礙受精卵的有效結(jié)合，且其還會(huì)增加黃體功能不全的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，單一用藥整體療效并不令人滿意［8-9］。本研究中，試驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上應(yīng)用黃體酮結(jié)合戊酸雌二醇，其中黃體酮為天然的孕激素，能夠有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜充血、增厚，定期剝脫形成周期性的月經(jīng)，能改善患者的臨床癥狀，另外其還會(huì)給精卵著床營(yíng)造良好環(huán)境，利于胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，且還能夠抑制子宮平滑肌收縮力度，提高胚胎成活率；而戊酸雌二醇能改變宮頸黏液性狀，減少其分泌量，可避免出現(xiàn)宮腔粘連的情況，有利于受精卵的順利結(jié)合，其雌二醇能結(jié)合雌激素受體促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞分裂，可增加子宮內(nèi)膜厚度，利于卵泡成熟，有助于提高臨床妊娠率［10］。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組LH、FSH、黃體酮、E2水平子宮內(nèi)膜厚度、卵泡最大直徑、成熟卵泡數(shù)目、妊娠率高于對(duì)照組，T 水平低于對(duì)照組；2 組不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)差異，提示在氯米芬治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用黃體酮結(jié)合戊酸雌二醇治療多囊卵巢綜合征不孕的療效優(yōu)于單一氯米芬治療，且安全性高，便于患者接受。本研究結(jié)果還顯示，試驗(yàn)組HGF、VEGF 水平低于對(duì)照組，這是因?yàn)镠CF 是一種多功能因子，血清中高表達(dá)時(shí)會(huì)擾亂正常激素分泌，產(chǎn)生大量雄激素；而VEGF 為促血管生成因子，與多囊卵巢綜合征的發(fā)生和發(fā)展有密切聯(lián)系，根據(jù)結(jié)果來(lái)看，聯(lián)合治療后HGF、VEGF 水平有明顯降低，表明聯(lián)合治療方法能改善患者的月經(jīng)狀況。

綜上所述，氯米芬與戊酸雌二醇聯(lián)合黃體酮治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床療效確切，可有效調(diào)節(jié)性激素水平，改善患者卵巢功能，提高自然妊娠率，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。