雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合亞胺培南治療肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎的臨床療效

林歡

肝硬化是臨床較常見的慢性進行性肝病，因一種或多種病因長期反復作用導致肝臟彌漫性損害。自發(fā)性細菌性腹膜炎是肝硬化進展至中晚期較嚴重的并發(fā)癥，其患病率約為30%，若未及時干預，會加重肝功能損害，甚至誘發(fā)肝腎綜合征、肝性腦病，病死率高達60%以上［1］。目前，該病菌培養(yǎng)陽性檢出率僅在10%～20%，臨床治療時，主要是依靠臨床醫(yī)師的經(jīng)驗用藥，增加了抗菌藥物的選擇難度［2］。頭孢菌素類、青霉素類、磺胺類抗生素等是治療肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎的主要抗生素，可隨著抗生素的廣泛使用，細菌對其耐藥性明顯升高，其治療效果受限。亞胺培南是一種具有碳青霉烯環(huán)的硫霉素類抗菌藥，抗菌譜廣、抗菌作用強，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌有明顯抑制作用［3-4］。但患者在抗菌治療期間，會改變腸道菌群結構，以雙歧桿菌屬量減少誘發(fā)耐藥性或真菌二重感染［5］。因此在抗菌治療期間，宜調節(jié)腸道菌群，發(fā)揮免疫調控作用。本研究旨在探討雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合亞胺培南治療肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）符合《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》［6］中自發(fā)性細菌性腹膜炎的診斷標準，經(jīng)臨床表現(xiàn)、實驗室指標檢查確診；（2）腹腔積液病原菌培養(yǎng)陽性；（3）對研究藥物無過敏史；（4）精神狀態(tài)良好，認知正常；（5）患者及家屬知情，簽署同意書。排除標準：（1）合并結核性腹腔積液、繼發(fā)性腹腔積液者；（2）伴肺結核、活性肺部惡性病變、惡性腫瘤者；（3）伴精神分裂癥、昏迷、嗜睡者。

1.2 一般資料 選取龍巖市第二醫(yī)院2018 年1 月—2020 年5 月收治的肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎患者82 例，按照隨機數(shù)字表法分為亞胺培南組與聯(lián)合組，各41 例。亞胺培南組中男26 例，女15 例；年齡35～72 歲，平均（53.8±8.6）歲；Child-Pugh 分級：B 級24 例，C 級17 例；疾病類型：乙型肝炎肝硬化27 例，酒精性肝硬化10 例，丙型肝炎肝硬化4 例；聯(lián)合組中男24 例，女17 例；年齡35～74 歲，平均（55.0±8.7）歲；Child-Pugh 分級：B 級26 例，C 級15 例；疾病類型：乙型肝炎肝硬化25 例，酒精性肝硬化11 例，丙型肝炎肝硬化5例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)龍巖市第二醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.3 方法 2 組患者均予以原發(fā)病對癥治療。亞胺培南組予以注射用亞胺培南（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20180060）治療，將該藥物1.0 g 溶入0.9%氯化鈉溶液100 ml 中于30 min 內靜脈滴注完成，1 次/12 h。聯(lián)合組在對照組基礎上聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，國藥準字S19980004，規(guī)格：0.5 g/片）治療，2 g/次，3 次/d。2 組均治療14 d。

1.4 觀察指標（1）比較2 組臨床療效，其判定標準：腹膜炎癥、腹部壓痛等癥狀消失，腹水細菌培養(yǎng)陰性，白細胞計數(shù)（WBC）＜300×106/L，多形核嗜中性白細胞（PMN）＜250×106/L 為顯效；癥狀、體征較治療前減輕，WBC＜300×106/L，PMN＜250×106/L 為有效；臨床癥狀未改善，各指標無變化或加重為無效［7］。（2）比較2 組退熱時間及腹痛、腹脹、腹部壓痛消失時間。（3）比較2 組治療前后WBC、PMN、白介素（IL）-6。采集患者治療前后空腹靜脈血3 ml，離心10 min，3 500 r/min，酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-6。（4）觀察2 組不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 聯(lián)合組治療總有效率為95.12%，高于亞胺培南組的78.05%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.513，P＜0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 癥狀消失時間 聯(lián)合組退熱時間、腹痛消失時間、腹脹消失時間、腹部壓痛消失時間短于亞胺培南組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組癥狀消失時間比較（，d）

表2 2 組癥狀消失時間比較（，d）

2.3 WBC、PMN、IL-6 治療前2 組WBC、PMN、IL-6 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），2 組治療后WBC、PMN、IL-6 低于治療前，且聯(lián)合組低于亞胺培南組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后WBC、PMN、IL-6 比較（）

表3 2 組治療前后WBC、PMN、IL-6 比較（）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

2.4 安全性 亞胺培南組出現(xiàn)惡心1 例，腹瀉1 例，精神興奮1 例，四肢肌肉顫動1 例，不良反應發(fā)生率為9.76%；聯(lián)合組出現(xiàn)精神興奮1 例，食欲不振1 例，抽搐1 例，不良反應發(fā)生率為7.32%。2 組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.156，P=0.693）。

3 討論

自發(fā)性細菌性腹膜炎是肝硬化患者嚴重的并發(fā)癥，多數(shù)患者發(fā)病早期較隱匿，僅有1/3 患者伴腹痛、發(fā)熱、腹部壓痛等典型表現(xiàn)，多數(shù)患者出現(xiàn)頑固性腹腔積液、肝性腦病等表現(xiàn)［8］。臨床可通過腹腔積液病原菌培養(yǎng)確診肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎，但腹腔積液培養(yǎng)陽性率較低，明顯增加病原學診斷及治療難度。因此在肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎治療時，根據(jù)臨床醫(yī)師經(jīng)驗進行用藥。既往臨床培養(yǎng)病原菌時，革蘭陰性菌占65%～75%，革蘭陽性菌及真菌占比較少［9］。因此在治療疾病時，其治療原則是選擇早期、廣譜、足量抗生素，確保用藥安全。但自發(fā)性細菌性腹膜炎復發(fā)率高，患者在住院期間需經(jīng)常使用抗菌藥物，部分患者由于抗生素的不規(guī)范、濫用，極易發(fā)生藥物耐藥性［10］。陳竹等［11］調查研究顯示，革蘭陰性菌以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率均為0，因此亞胺培南對肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎的治療，受到臨床重點關注。

亞胺培南是一種具有碳青霉烯環(huán)的硫霉素類抗菌藥，抗菌譜廣、抗菌作用強，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌有明顯抑制作用［12］?？咕V包括金黃色葡萄球菌、鏈球菌、克雷伯桿菌、大腸埃希菌、綠膿桿菌等病原菌；對多種病原菌導致或厭氧菌引起的混合感染也有明顯效果［13］。但患者抗菌期間，腸道菌群結構破壞，雙歧桿菌、擬桿菌等優(yōu)勢桿菌數(shù)量減少，大腸埃希菌數(shù)量增加，導致腸道菌群失調，促使體內大量炎性因子釋放，誘發(fā)毒素血癥［14］。因此雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌是由多種優(yōu)勢桿菌組成，包括雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌等，在無氧環(huán)境下，可促使腸道內雙歧桿菌數(shù)量的增加，并能提高腸道活力及營養(yǎng)吸收，在短時間內補充人體所需要的益生菌，減少病原菌的生長及繁殖，以此能平衡腸道菌群，減少炎性因子的釋放［15］。本研究結果顯示，聯(lián)合組治療總有效率高于亞胺培南組，表明亞胺培南聯(lián)合微生態(tài)制劑治療肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎有明顯抗菌效果。PMN 主要包括中性粒細胞、嗜堿粒細胞及少量嗜酸粒細胞，WBC、PMN 可反映機體感染程度，其水平越高，感染程度越嚴重。IL-6 是反映機體炎性反應的重要指標，機體炎性反應越嚴重，其表達水平越高，而炎性反應會加重腸道微循環(huán)障礙，加重病情。采用亞胺培南聯(lián)合微生態(tài)制劑治療肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎，能明顯改善機體感染程度，緩解腹腔細菌感染程度，減低機體炎性反應，減輕發(fā)熱、腹痛等癥狀。本研究結果顯示，聯(lián)合組退熱時間、腹痛消失時間短于亞胺培南組，表明亞胺培南聯(lián)合微生態(tài)制劑起效迅速。可能是在亞胺培南藥物結構特殊，廣譜抗菌活性強，可快速透過細菌外膜，對細菌β-內酰胺酶有較高的穩(wěn)定性，在開始用藥5 d 時，其殺菌速度迅速；同時聯(lián)合微生態(tài)制劑，能夠糾正腸道菌群紊亂，減少病原菌的繁殖，以此能加快臨床癥狀康復速度。本研究中2 組不良反應發(fā)生率間無差異，表明兩藥聯(lián)合具備較高的藥物安全性。

綜上所述，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合亞胺培南治療肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎的臨床療效確切，可加快康復速度，減輕炎性反應，且安全性較高。但臨床醫(yī)師治療肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎時，需根據(jù)抗生素的應用指征及病原菌的分布特點，選擇一種安全、有效的抗生素。