苯扎貝特聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床療效及其對(duì)肝功能的影響

曾虎

原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種臨床較少見的自身免疫性疾病。原發(fā)性膽汁性肝硬化在我國(guó)的發(fā)病率在0.003%～0.005%之間，好發(fā)于中年女性［1］。醫(yī)學(xué)界對(duì)于該病的發(fā)病機(jī)制尚未給出統(tǒng)一的闡述，不過多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病與人體的免疫系統(tǒng)、所處的生活環(huán)境以及遺傳等因素存在一定的關(guān)系。原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病率較低，但是其對(duì)患者的身體健康以及生命安全的威脅極大。有數(shù)據(jù)顯示，有超過90%的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清抗線粒體抗體呈陽性，且該病還會(huì)造成門脈高壓、肝功能衰竭等多種惡性并發(fā)疾病，故該類患者需及時(shí)進(jìn)行治療［2］。臨床上對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療主要以抑制炎性遞質(zhì)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)為主，藥物多選擇熊去氧膽酸進(jìn)行治療，且需要長(zhǎng)期用藥，整體治療效果尚可。但是隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物容易對(duì)患者的機(jī)體造成影響，進(jìn)而出現(xiàn)各類不良反應(yīng)，而且部分患者自身機(jī)體對(duì)于熊去氧膽酸的應(yīng)答反應(yīng)較差，故在實(shí)際應(yīng)用中該藥存在一定的局限性［3］。本研究旨在探討苯扎貝特聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床療效及其對(duì)肝功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者了解本研究的詳細(xì)內(nèi)容，并自愿參與本研究，且經(jīng)相關(guān)審批予以批準(zhǔn)；（2）可耐受熊去氧膽酸、苯扎貝特等本研究所使用的藥物；（3）符合原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)相關(guān)檢查確診為原發(fā)性膽汁性肝硬化。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起的肝硬化，如病毒、乙醇所致。

1.2 一般資料 選取湘雅常德醫(yī)院2018 年1 月—2020 年10月收治的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者100 例，按照隨機(jī)數(shù)字抽簽法分為參照組與試驗(yàn)組，每組50 例。參照組中男11 例，女39例；年齡33～58歲，平均（41.7±5.9）歲；病程0.6～7.5年，平均（4.13±2.07）年；肝組織學(xué)分期：Ⅱ期32 例，Ⅲ期18 例。試驗(yàn)組中男12 例，女38 例；年齡31～56 歲，平均（40.1±6.0）歲；病程0.8～7.1 年，平均（4.11±2.05）年；肝組織學(xué)分期：Ⅱ期33 例，Ⅲ期17 例。2 組性別、年齡、病程、肝組織學(xué)分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法

1.3.1 參照組 參照組予以熊去氧膽酸（生產(chǎn)廠家：上海中西三維藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021950，規(guī)格：50 mg）治療，劑量7.5 mg/kg，早晚各1 次，2 次/d，持續(xù)給藥3 個(gè)月。

1.3.2 試驗(yàn)組 試驗(yàn)組在參照組治療基礎(chǔ)上予以苯扎貝特（生產(chǎn)廠商：江蘇天力士帝益藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010013，規(guī)格：0.2 g）治療，苯扎貝特給藥劑量為0.2 g/次，2 次/d，持續(xù)給藥3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較2 組臨床療效，參照《自身免疫性肝病基礎(chǔ)與臨床》將患者的臨床療效分為顯效、有效以及無效，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效：患者的臨床癥狀，即乏力、瘙癢、黃疸等癥狀明顯改善，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，或持續(xù)降低至參考范圍上限的兩倍之內(nèi)；有效：乏力、瘙癢、黃疸等癥狀有所緩解，肝功能指標(biāo)降低；無效：臨床癥狀、體征、肝功能指標(biāo)等均無明顯改善，甚至加重?？傆行?顯效率+有效率。（2）比較2 組治療前后肝功能指標(biāo)，包括堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）。（3）比較2 組治療后炎性因子，包括降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白介素6（IL-6）。采用半定量免疫色譜法檢測(cè)血漿PCT 水平，采用ELISA 法檢測(cè)TNF-α 及IL-6。（4）比較2 組肝硬度，使用本院的FibroScan 肝硬度儀器檢測(cè)患者肝硬度。（5）觀察2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 試驗(yàn)組治療總有效率為92.0%，高于參照組的66.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.374，P＜0.05）。見表1。

表1 2 組臨臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 肝功能指標(biāo) 治療前2 組ALP、ALT、AST、GGT、TBiL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗(yàn)組ALP、ALT、AST、GGT、ABiL 低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

表2 2 組治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

2.3 炎性因子與肝硬度 試驗(yàn)組PCT、TNF-α、IL-6 以及肝硬度低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組炎性因子與肝硬度比較（）

表3 2 組炎性因子與肝硬度比較（）

2.4 不良反應(yīng) 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.889，P＞0.05）。見表4。

表4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況 ［例（%）］

3 討論

目前，有關(guān)原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一闡述，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，該病發(fā)生主要與患者自身的免疫抗體、遭受感染、遺傳因素以及日常飲食習(xí)慣相關(guān)。該病是一種肝內(nèi)中心膽管慢性進(jìn)行性非膿性炎癥導(dǎo)致的膽汁淤積性疾病，發(fā)病早期一般無明顯癥狀，多數(shù)患者難以察覺，直至中晚期才會(huì)出現(xiàn)一定的癥狀，一般為自感乏力、多處瘙癢、黃疸以及腹腔積液。因此臨床醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病治療應(yīng)當(dāng)積極改善患者的肝功能指標(biāo)，以達(dá)到抑制病情進(jìn)展，降低各類并發(fā)癥發(fā)生率的目的［4］。

熊去氧膽酸是臨床治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的基礎(chǔ)藥物，在其進(jìn)入人體后，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制回腸吸收毒性內(nèi)源性膽酸，促進(jìn)膽汁分泌，調(diào)節(jié)膽汁的構(gòu)成成分，該藥物還可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而對(duì)肝細(xì)胞以及膽管細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，抑制患處炎性因子的生成。相關(guān)研究顯示，該藥物還可以改善患者的免疫狀態(tài)，降低膽汁中膽固醇含量，以達(dá)到稀釋血液、肝細(xì)胞中疏水膽酸的濃度，從而降低膽汁淤積程度，抑制疾病對(duì)于肝細(xì)胞氧化的損傷。研究顯示，該藥物在原發(fā)性膽汁性肝硬化整體治療效果較為理想，但是受制于該病尚無根治方法，故患者需要終身服用此藥物［5］。有研究顯示，熊去氧膽酸在不同的人群，不同的年齡段的應(yīng)答有較為明顯的差異，尤其是在針對(duì)不足30 周歲的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的治療中，該藥的應(yīng)答率僅為50%，且男性應(yīng)答效果較女性有明顯的降低。因此，臨床醫(yī)學(xué)已然在熊去氧膽酸在2009 年被美國(guó)肝病學(xué)會(huì)診療指南列為唯一的原發(fā)性膽汁性肝硬化的推薦藥物情況下，積極尋找更為理想的治療方式。

苯扎貝特是一種氯貝丁酸衍生物類調(diào)節(jié)血脂藥物，其能夠調(diào)節(jié)患者血脂水平、抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的合成，故該藥物一開始多是用于高三酰甘油血癥、高膽固醇疾病。但是后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)該藥物作用于人體時(shí)，藥物能夠通過過氧化酶體增殖完成對(duì)α 受體的激活，故其能夠?qū)Ω闻K合成以及膽汁酸分泌進(jìn)行抑制、增加膽汁磷酸分泌，緩解膽汁淤積，而且其還能夠與疏水膽汁進(jìn)行結(jié)合，在膽管上皮部位形成一種膠體，從而保護(hù)膽管上皮組織［6］。有研究顯示，該藥物作用于人體時(shí)，能夠明顯改善肝疾病患者的肝功能指標(biāo)。此外該藥物還具備抗凝、抑制炎性因子的作用。故臨床醫(yī)學(xué)開始嘗試將苯扎貝特應(yīng)用于原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的臨床治療中［7］。據(jù)張小玉等［8］研究顯示，熊去氧膽酸聯(lián)合苯扎貝特治療原發(fā)性膽汁性肝硬化能明顯改善患者肝功能。有研究顯示，苯扎貝特藥物存在一定的不良反應(yīng)，該藥物所致的常見不良反應(yīng)有食欲不振、惡心失眠、腸胃不適、蕁麻疹等［9］。但是多數(shù)不良反應(yīng)均為一過性，不需要停藥和治療，僅有少數(shù)患者存在較為明顯的癥狀，需要降低劑量或者停止給藥［10］。

本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組治療總有效率高于參照組，ALP、ALT、AST、GGT、ABiL、PCT、TNF-α、IL-6 以及肝硬度低于參照組；2 組不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，表明苯扎貝特聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床療效確切，可有效改善患者肝功能和臨床癥狀，抑制炎性因子，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。