熊去氧膽酸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化的臨床療效及其對肝硬度的影響

陳華光

慢性乙型肝炎（CHB）屬于一種較常見的傳染性疾病，大多是由病毒感染引起的，其發(fā)病率約為45%。同時，若人體持續(xù)感染乙型肝炎病毒（HBV），就極易引發(fā)肝硬化［1］。目前，抗病毒藥物可以有效抑制HBV 復(fù)制，降低肝硬化的發(fā)病率。但在實踐中發(fā)現(xiàn)，抗病毒藥物治療CHB 肝硬化的效果并不理想，雖然干擾素與核苷（酸）類似物能夠?qū)BV 起到明顯的抑制作用，但卻沒有特效藥，一旦患者停止用藥，病毒就會再次活躍，進(jìn)而引起肝功能衰竭，甚至是肝硬化失代償，嚴(yán)重者威脅患者生命安全。有研究表明，對CHB 患者施以熊去氧膽酸聯(lián)合抗病毒藥物治療，可以有效預(yù)防病情的進(jìn)一步發(fā)展與持續(xù)性惡化［2］。本研究旨在探討熊去氧膽酸聯(lián)合恩替卡韋治療CHB 肝硬化的臨床療效及其對肝硬度的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《乙型肝炎防治指南（2019 年更新版）》中的CHB 診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清學(xué)檢測結(jié)果顯示為CHB；（2）年齡≥18 歲；（3）對本研究藥物無禁忌證；（4）患者對本研究內(nèi)容知曉，主動簽署同意書，允許醫(yī)院在治療6 個月后隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整患者；（2）患有腹腔積液、肝內(nèi)占位病變的患者；（3）自身免疫系統(tǒng)存在缺陷的患者；（4）中途轉(zhuǎn)院與退出研究的患者。

1.2 一般資料 選取連江縣醫(yī)院2017 年1 月—2020 年3 月收治的CHB 肝硬化患者106 例，隨機(jī)分為對照組與研究組，每組53 例。對照組中男27 例，女26 例；年齡38～71 歲，平均（55.6±6.5）歲；病程6～12 年，平均（9.23±2.14）年，根據(jù)5-期預(yù)后系統(tǒng)可分為：1 期26 例，2 期12 例，3 期8 例，4 期5 例，5 期2 例。研究組中男28 例，女25 例；年齡39～72 歲，平均（56.1±6.3）歲；病程6～11 年，平均（8.92±2.06）年；根據(jù)5-期預(yù)后系統(tǒng)可分為：1 期25 例，2 期12 例，3 期9 例，4 期6 例，5 期1 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法 對照組行基礎(chǔ)的保肝與抗病毒治療，即予以抗病毒藥物為恩替卡韋片（生產(chǎn)廠家：江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20100019），用藥方式為口服，0.5 mg/次，1 次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以熊去氧膽酸〔生產(chǎn)廠家：Losan Pharma GmbH（德國），批準(zhǔn)文號：H20181059〕治療，用藥方式為口服，10 mg/kg，3 次/d。2組均連續(xù)用藥6 個月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較2 組臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生率。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀消失，肝功能各項指標(biāo)恢復(fù)正常為顯效；多數(shù)臨床癥狀均已消失，肝功能各項指標(biāo)均得到明顯改善為有效；上述指標(biāo)均未達(dá)到，甚至是出現(xiàn)了惡化跡象為無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。常見不良反應(yīng)包括腹脹、惡心、嘔吐等。（2）比較2 組治療前后肝功能指標(biāo)，包括總膽紅素（TBiL）、總膽汁酸（TBA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)肽酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）與血清清蛋白（Alb）。采用7020 型全自動生化分析儀對2 組患者的肝功能指標(biāo)進(jìn)行檢測，該儀器由日本日立公司生產(chǎn)提供。（3）比較2 組治療前后肝硬度值（LSM）與天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)（APRI）。采用LSM 評價患者的肝纖維化程度，應(yīng)用APRI評價患者的炎癥指標(biāo)［3］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生率 研究組治療總有效率為96.23%，高于對照組的69.81%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=23.955，P＜0.05）。見表1。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.77%（2/53），低于對照組的13.46%（7/53），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.207，P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 肝功能指標(biāo) 治療前2 組TBiL、TBA、ALT、GGT、ALP、Alb 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組TBiL、TBA、ALT、GGT、ALP、Alb 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

表2 2 組治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

2.3 LSM 與APRI 治療前2 組LSM、APRI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組LSM、APRI 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后LSM 與APRI 比較（）

表3 2 組治療前后LSM 與APRI 比較（）

3 討論

肝硬化是CHB 患者極易誘發(fā)的一種并發(fā)癥。據(jù)相關(guān)研究表明，約30% 的CHB 患者在發(fā)病晚期會患上肝硬化，臨床癥狀主要表現(xiàn)為不同程度的肝功能損傷與肝細(xì)胞壞死［4-5］。有部分專家認(rèn)為，對CHB 肝硬化患者實施抗病毒治療，可以明顯加快其內(nèi)源性膽汁酸的分泌，有效預(yù)防患者的肝臟出現(xiàn)纖維化，抑制細(xì)胞凋亡。

本研究結(jié)果顯示，治療6 個月后，研究組治療總有效率高于對照組，TBil、TBA、ALT、GGT、ALP、Alb 水平與不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，且LSM、APRI 亦低于對照組，表明對CHB 肝硬化患者實施熊去氧膽酸聯(lián)合抗病毒藥物治療的效果要明顯優(yōu)于單一的抗病毒藥物治療，且安全性較高，能夠明顯改善患者的肝功能、LSM 與APRI。分析這一結(jié)果的原因如下：首先，恩替卡韋作為一種臨床常用的核苷類似物，可以有效抑制HBV 的生長與繁殖［6］，并且能夠在短時間內(nèi)發(fā)揮其藥效，明顯緩解患者肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)，降低患者血清病毒水平；其次，熊去氧膽酸在臨床實踐中具有良好的“溶石”作用，多應(yīng)用于膽汁性肝硬化的治療。同時，由于熊去氧膽酸還可有效抑制炎性反應(yīng)與細(xì)胞凋亡，因此能夠?qū)θ梭w肝細(xì)胞膜起到一定的保護(hù)作用［7］。當(dāng)該藥物發(fā)揮作用后，可以幫助腸道明顯減少對膽固醇的吸收，進(jìn)而降低患者體內(nèi)的GGT 水平。同時，將熊去氧膽酸與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步增強(qiáng)抗毒強(qiáng)肝的效果［8-9］。本研究中研究組治療總有效率之所以高于對照組，這主要是因為熊去氧膽酸被人體吸收后，會迅速進(jìn)入到血漿與肝腸組織中，因此可以持久的發(fā)揮其治療作用，提高血漿蛋白的結(jié)合率，減少不良反應(yīng)。另外，由于上述兩種藥物的低耐藥特點均十分明顯，因此，在二者共同作用下，可以對病毒復(fù)制起到明顯的抑制作用［10-12］，并有效改善患者的肝功能。有研究顯示，非肝硬化患者在治療后，其LSM 明顯下降，分析其原因可能是非肝硬化CHB 患者的肝纖維化程度與肝硬化組患者相比較輕，也可能是與肝臟炎性反應(yīng)得到明顯緩解有著十分緊密的聯(lián)系［13-14］?？傊?，熊去氧膽酸聯(lián)合抗病毒藥物治療CHB 肝硬化，可以明顯減輕患者的炎性反應(yīng)，特別是對于早期肝纖維化以及肝臟炎癥的逆轉(zhuǎn)具有突出效用。

綜上所述，熊去氧膽酸聯(lián)合恩替卡韋治療CHB 肝硬化的臨床療效確切，可有效改善患者的肝功能、肝硬度與APRI，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。