培美曲塞二鈉和順鉑聯(lián)合鹽酸埃克替尼治療肺癌的臨床療效及其對免疫功能的影響

蘇霽清

肺癌是一種起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率，無傳染性，但是具有家族聚集性和遺傳易感性［1］。肺癌病因尚不明確，與吸煙、空氣污染、飲食、遺傳、肺部病史、電離輻射以及職業(yè)暴露等因素相關(guān)。該病起病比較隱匿，且發(fā)病早期癥狀不明顯或無癥狀，隨著病情進展，出現(xiàn)明顯的咳嗽、痰中帶血、胸痛等表現(xiàn)，常在健康體檢或者其他疾病診療過程中被發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)進入中晚期，錯過最佳手術(shù)治療時機［2］。有研究表明，在對中晚期肺癌患者進行治療時，化療是較理想的方案，但是受到病情、患者體質(zhì)等因素的影響，化療的效果有限，且長期化療容易出現(xiàn)藥物毒副作用，引起惡心嘔吐、脫發(fā)、皮疹等［3］。近些年，隨著我國臨床醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高，治療肺癌的手段越來越多，在對患者進行化療治療的基礎(chǔ)上，開始廣泛使用小分子靶向抗癌藥，例如鹽酸?？颂婺?，在晚期非小細胞肺癌的二線治療中具有明顯作用，與化療聯(lián)合使用可提高整體的治療效果，增強化療藥物藥效［4］。目前有關(guān)鹽酸?？颂婺崤c化療藥物在肺癌治療中聯(lián)合應(yīng)用的研究較少。本研究旨在探討培美曲塞二鈉和順鉑聯(lián)合鹽酸?？颂婺嶂委煼伟┑呐R床療效及其對免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）經(jīng)病理檢查確診為肺癌，且進入中晚期；（2）患者對研究知情，自愿接受相關(guān)治療方案，且簽署知情同意書；（3）預(yù)計生存期＞6 個月。排除標準：（1）發(fā)生癌細胞轉(zhuǎn)移、擴散，合并其他惡性腫瘤；（2）對治療藥物過敏；（3）精神疾病患者；（4）不配合研究者；（5）研究期間退出，或者治療后死亡。

1.2 一般資料 選取南華大學附屬長沙中心醫(yī)院2019 年1月—2021 年1 月收治的肺癌患者84 例，根據(jù)治療方案不同分為對照組與試驗組，每組42例。對照組中男性22例，女性20例；年齡27～74 歲，平均（53.2±4.2）歲；腫瘤類型：腺癌21 例，鱗癌21 例；癌癥分期：Ⅲ期31 例，Ⅳ期11 例。試驗組中男性23 例，女性19 例；年齡26～75 歲，平均（54.0±4.1）歲；腫瘤類型：腺癌19 例、鱗癌23 例；癌癥分期：Ⅲ期29 例、Ⅳ期13 例。2 組性別比例、年齡、腫瘤類型、癌癥分期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意。

1.3 方法

1.3.1 對照組 對照組患者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療。治療前向患者詳細說明病情，告知其化療的作用、預(yù)期效果、注意事項、毒副作用，并向患者做好解釋工作。治療前7 d，給予患者維生素B12肌內(nèi)注射，治療開始后改為每3 個周期注射1 次，1 000 μg/次。治療開始后，患者予以注射用培美曲塞二鈉（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準字H20060672，規(guī)格：0.2 g/支），按照500 mg/m2標準計算用藥劑量，嚴格按照靜脈滴注溶液配制說明進行溶液配制，靜脈滴注，滴注10 min。治療開始后7 d 內(nèi)最少對患者使用5 次葉酸，350～1000 μg/d，并延續(xù)整個治療周期，直到最后一次使用注射用培美曲塞二鈉后的21 d 停止服用。順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021362，規(guī)格：6 ml ∶30 mg）在培美曲塞二鈉滴注完成后30 min 開始滴注。順鉑使用前24 h內(nèi)需要充分水化，且水化時間超過2 h，即將5%葡萄糖溶液與1/5 的0.9%氯化鈉溶液對患者進行靜脈輸入2 L，且在水化最后30 min 或者完成水化后，靜脈滴注375 ml 的10%甘露醇注射液。按照50～100 mg/m2標準計算順鉑注射液用量，與0.9%氯化鈉靜脈滴注液1 L 混合后，對患者進行靜脈滴注1～2 h。同時，在培美曲塞給藥前1 d、當天、給藥后1 d，連續(xù)口服地塞米松4 mg，2 次/d。以21 d 為1 個治療周期，連續(xù)治療2 個周期。

1.3.2 試驗組 試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸?？颂婺嶂委?，其中培美曲塞二鈉、順鉑用法用量同對照組，鹽酸埃克替尼片（生產(chǎn)廠家：貝達藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20110061，規(guī)格：125 mg）初次劑量為125 mg/次，3 次/d，口服，可與食物同服，也可空腹用藥，以21 d 為1 個治療周期，連續(xù)治療2 個周期。

1.4 觀察指標（1）比較2 組近期臨床療效，其判定標準［5］：癌癥病灶完全消失，且持續(xù)3 個月未復(fù)發(fā)視為完全緩解（CR）；癌癥病灶體積與用藥前比較縮小超過50%視為部分緩解（PR）；癌癥病灶體積與用藥前比較縮小25%～50%，且未出現(xiàn)新病灶視為穩(wěn)定（SD）；癌癥病灶體積與用藥前比較縮小不足25%，且出現(xiàn)新病灶視為進展（PD）。治療總有效率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較2 組治療前后免疫功能指標（CD4+細胞分數(shù)、CD8+細胞分數(shù)及CD4+/CD8+細胞比值）。采集患者早晨空腹狀況下的靜脈血3～5 ml，利用流式細胞儀進行自動化檢測。（3）比較2組治療前后腫瘤標志物〔包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、細胞角質(zhì)蛋白19 片段（CYFRA21-1）〕。采集患者晨起空腹肘靜脈血5 ml，靜置于恒溫水浴箱1 h，3 000 r/min 離心操作5 min，在-20 ℃下取上清液送檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。（4）觀察2 組毒副作用發(fā)生情況，毒副作用有惡心嘔吐、脫發(fā)、皮疹等。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 試驗組治療總有效率為88.10%，高于對照組的69.05%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.525，P＜0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 免疫功能指標 治療前2 組CD4+細胞分數(shù)、CD8+細胞分數(shù)及CD4+/CD8+細胞比值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后試驗組CD4+細胞分數(shù)、CD8+細胞分數(shù)及CD4+/CD8+細胞比值高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后CD4+細胞分數(shù)、CD8+細胞分數(shù)及CD4+/CD8+細胞比值比較（）

表2 2 組治療前后CD4+細胞分數(shù)、CD8+細胞分數(shù)及CD4+/CD8+細胞比值比較（）

2.3 腫瘤標志物 治療前2 組VEGF、CEA、CYFRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后試驗組VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后腫瘤標志物比較（）

表3 2 組治療前后腫瘤標志物比較（）

2.4 毒副作用 2 組毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.212，P＞0.05）。見表4。

表4 2 組毒副作用發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

肺癌是全球性惡性腫瘤，發(fā)病率較高。有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，男性罹患肺癌的概率比女性高，分析原因與患者吸煙以及從事高污染工作、電離輻射有關(guān)［6］。另有研究指出，近些年隨著我國環(huán)境污染日益加重，機動車數(shù)量呈倍數(shù)增長，空氣質(zhì)量越來越差，加上人口老齡化程度加劇，肺功能隨著年齡的增長而下降，從而導(dǎo)致肺癌臨床發(fā)病率持續(xù)上升［7］。肺癌起病隱匿，早期無明顯癥狀，或者癥狀輕微，加上患者多數(shù)不具備專業(yè)的醫(yī)學知識，對于肺癌疾病相關(guān)癥狀的認識不夠，容易忽略早期癥狀，且人們健康體檢意識不足，使得肺癌被發(fā)現(xiàn)時多數(shù)發(fā)展至中晚期，手術(shù)治療效果有限，增加治療難度。中晚期肺癌的臨床治療通常首選化療方案，采用順鉑、培美曲塞等藥物，可獲得一定治療效果，改善患者疾病癥狀，延長生存時間。

郭娜等［8］研究表明，對肺癌患者進行化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合靶向藥物，可提高療效。順鉑是目前臨床用于癌癥化療的常規(guī)藥物，適用于肺癌、卵巢癌等，可以單藥使用或者與其他藥物合用，其抗癌藥理學機制是可與DNA 產(chǎn)生鏈內(nèi)式鏈間交聯(lián)，有效抑制DNA 的合成，同時也可抑制蛋白質(zhì)與RNA 合成，促使癌細胞凋亡。該藥物通過靜脈注射給藥，可以被人體快速吸收，t1/2在2 d 以上。用藥前需要對患者進行充分水化，提高尿排出量，從而降低腎毒性。培美曲塞屬于抗葉酸制劑，可以通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性正常代謝過程，對細胞復(fù)制進行抑制，抑制腫瘤生長。用藥前需補充維生素B12，同時要在治療期間持續(xù)使用葉酸，目的是減少毒性反應(yīng)。使用地塞米松等皮質(zhì)類固醇藥物，可降低皮疹發(fā)生率。鹽酸?？颂婺釋儆谶x擇性表皮生長因子受體，使得腫瘤生長速度放慢，與化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用，提高化療效果，為化療治療爭取更多的時間，促進腫瘤細胞凋亡［9］。黃亮［10］研究顯示，與單純使用培美曲塞治療相比，培美曲塞聯(lián)合鹽酸?？颂婺嶂委熆筛纳苹颊呙庖吖δ埽岣忒熜?。

本研究結(jié)果顯示，試驗組治療總有效率高于對照組，說明在培美曲塞二鈉和順鉑的基礎(chǔ)上，增加鹽酸?？颂婺峥商岣叻伟┲委熜Ч?，抑制腫瘤生長。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組CD4+細胞分數(shù)、CD8+細胞分數(shù)及CD4+/CD8+細胞比值高于對照組，VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平低于對照組，表明培美曲塞二鈉和順鉑聯(lián)合鹽酸?？颂婺峥筛纳品伟┗颊呙庖吖δ埽档湍[瘤標志物水平。本研究中2 組毒副作用發(fā)生率間無差異，表明對肺癌進行培美曲塞藥物化療的過程中，加用鹽酸艾克替尼不會明顯提高毒副作用發(fā)生率。

綜上所述，培美曲塞二鈉和順鉑聯(lián)合鹽酸?？颂婺嶂委煼伟┑呐R床療效確切，可有效降低腫瘤標志物水平，改善患者免疫功能，且用藥安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。