利福噴丁與利福平治療初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的有效性與安全性比較

楊宇

肺結(jié)核在臨床上比較常見，是一種慢性傳染病，患者在感染結(jié)核桿菌后不一定會(huì)出現(xiàn)癥狀，當(dāng)患者的抵抗力降低情況下才會(huì)引起疾病。肺結(jié)核好發(fā)于5～35 歲群體，結(jié)核桿菌可以侵及人體許多臟器，其中以肺部受累形成多發(fā)肺結(jié)核最為常見［1-2］。由于涂陽(yáng)肺結(jié)核具有傳染性，且病程和治療周期長(zhǎng)，常需要長(zhǎng)時(shí)間使用藥物來(lái)控制病情。一般以利福平片、利福平噴為主要治療藥物，具有較好的效果，但臨床關(guān)于二者療效存在一定的爭(zhēng)議。鑒于此，本研究比較利福噴丁與利福平治療初治涂陽(yáng)肺結(jié)核的有效性與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月—2021 年1 月南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院收治的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者84例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各42 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)胸部X 線片檢查確診為初治涂陽(yáng)肺結(jié)核，且符合《肺結(jié)核基層診療指南（實(shí)踐版?2018）》［3］中初治涂陽(yáng)肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者經(jīng)痰菌涂片檢查呈陽(yáng)性；患者入組前3 個(gè)月未服用過(guò)免疫制劑治療；患者及家屬知情并主動(dòng)配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：心腎等器官存在嚴(yán)重功能障礙；確診為肺炎或惡性腫瘤；對(duì)本研究用藥的耐受力較差；精神異?；虼嬖谡J(rèn)知障礙，不能配合完成治療。對(duì)照組中男25 例，女17 例；年齡18～72 歲，平均（45.9±3.1）歲；患病時(shí)長(zhǎng)為1～8 個(gè)月，平均（4.36±0.52）個(gè)月。試驗(yàn)組中男23 例，女19 例；年齡18～70 歲，平均（45.7±3.2）歲；患病時(shí)長(zhǎng)為1～8 個(gè)月，平均（4.35±0.54）個(gè)月。2 組患者性別、年齡、患病時(shí)長(zhǎng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬自愿加入研究。

1.2 治療方法 2 組患者同時(shí)開展初治抗結(jié)核藥物治療方案進(jìn)行治療，試驗(yàn)組給予LHZE 抗結(jié)核方案治療，具體方法為：（1）H：沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司生產(chǎn)的異煙肼，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022350，規(guī)格：100 mg，使用方法：300 mg/次，1 次/d；（2）Z：成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司提供的吡嗪酰胺，國(guó)藥準(zhǔn)字H51020877，規(guī)格：250 mg，使用方法：300 mg/次，3 次/d；（3）E：沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司提供的乙胺丁醇，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022349，規(guī)格：250 mg，使用方法：750 mg/次，1 次/d；（4）L：山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司提供的利福噴丁分散片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120045，規(guī)格：0.15 g，使用方法：0.6 g/次，2次/周，溫開水吞服，連續(xù)治療3 個(gè)月。

對(duì)照組給予RHZE 抗結(jié)核方案治療，其中HZE 與試驗(yàn)組相同，R：黑龍江省地納制藥有限公司生產(chǎn)的利福平片，國(guó)藥準(zhǔn)字H23022495，規(guī)格：0.15 g，使用方法：0.45 g/次，1 次/d，溫開水服用，連續(xù)治療3 個(gè)月。

治療期間，叮囑2 組患者采取適當(dāng)?shù)目祻?fù)護(hù)理措施，如開展適量的運(yùn)動(dòng)鍛煉，督促患者進(jìn)行快走、慢跑、打太極拳、跳廣場(chǎng)舞等有氧運(yùn)動(dòng)，促使患者盡早康復(fù)。

1.3 觀察指標(biāo)（1）治療前及治療3 個(gè)月后，檢測(cè)2 組患者的炎性因子與免疫功能指標(biāo)，檢測(cè)方法：標(biāo)本采集：空腹抽取靜脈血3 ml，靜置30 min 后進(jìn)行離心，離心速度為 3 000 r/min，離心時(shí)間為10 min，離心半徑為8 cm，獲取血清后保存在-40 ℃的冰箱中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒廠家：上海通蔚實(shí)業(yè)有限公司）檢測(cè)患者白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。采用法國(guó)梅里埃Vidas 系列生產(chǎn)的全自動(dòng)熒光免疫分析儀（型號(hào)：Mini-Vidas-Blue）檢測(cè)CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值。（2）治療前及治療3 個(gè)月后，檢測(cè)2 組患者的血清指標(biāo)，檢測(cè)方法：采用熒光定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶聯(lián)反應(yīng)檢測(cè)鳥苷酸結(jié)合蛋白5（GBP5）、二磷酸腺苷核糖化因子鳥酸激酶1基因（ASAP1）和可溶性細(xì)胞間黏附分子1（sICAM1）水平。（3）治療前及治療3 個(gè)月后，檢測(cè)2 組患者的肝功能指標(biāo)，檢測(cè)方法：采用貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：AU580）檢測(cè)患者的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）以及直接膽紅素（DBiL）水平。（4）統(tǒng)計(jì)2 組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，記錄肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、皮疹以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的例數(shù)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。（5）觀察2 組患者的治療效果，記錄患者的痰菌轉(zhuǎn)陰、空洞閉合率以及病灶吸收的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)錄入Excel 2019，采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，2 組間比較采用成組t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者治療前后炎性因子與免疫功能指標(biāo)比較 治療前，2 組患者IL-6、IL-8、TNF-α、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)月后，2 組患者IL-6、IL-8、TNF-α、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于治療前，CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于治療前，且試驗(yàn)組患者IL-6、IL-8、TNF-α 水平、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者治療前后炎性因子與免疫功能指標(biāo)比較（）

表1 2 組患者治療前后炎性因子與免疫功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

2.2 2 組患者治療前后血清指標(biāo)比較 治療前，2 組患者GBP5、sICAM1、ASAP1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)月后，2 組患者ASAP1 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)月后，2 組患者GBP5、sICAM1 水平低于治療前，且試驗(yàn)組患者GBP5、sICAM1 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者治療前后血清指標(biāo)比較（）

表2 2 組患者治療前后血清指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

2.3 2 組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前，2 組患者AST、ALT、DBiL 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)月后，2 組患者AST、ALT、DBiL 水平高于治療前，但試驗(yàn)組患者AST、ALT、DBiL 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

表3 2 組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

2.4 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 試驗(yàn)組中，發(fā)生肝功能異常2 例，胃腸道反應(yīng)3 例，皮疹1 例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%（7/42）；對(duì)照組中，發(fā)生肝功能異常5 例，胃腸道反應(yīng)6 例，皮疹2 例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為33.33%（14/42）。試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.402，P=0.007）。

2.5 2 組患者治療效果比較 試驗(yàn)組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率及病灶吸收率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組患者治療效果比較 ［例（%）］

3 討論

肺結(jié)核是臨床常見的慢性傳染性疾病，主要是由于結(jié)核分枝桿菌感染所致，具有較高的發(fā)病率與病死率，給患者的日常生活帶來(lái)不良影響［4］。我國(guó)每年大約有300 萬(wàn)人死于肺結(jié)核，占非自然死亡的70%，占傳染疾病患者總數(shù)的10%［5］?；颊吒腥窘Y(jié)核桿菌后，容易出現(xiàn)咳嗽、氣短、胸悶等癥狀，若是沒(méi)有及時(shí)進(jìn)行有效處理，會(huì)嚴(yán)重影響患者的呼吸系統(tǒng)，影響患者的生存質(zhì)量［6］。

藥物是涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的常用治療手段，其中利福平比較常用，能夠與細(xì)菌RNA 聚合酶的β 亞基相結(jié)合，阻礙細(xì)菌DNA 的復(fù)制，達(dá)到殺菌的目的［7］。但是人體對(duì)利福平的耐藥性較高，容易發(fā)生不良反應(yīng)，限制了臨床應(yīng)用范圍。而利福噴丁是一種全效殺菌藥物，是在利福平的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的環(huán)戊基衍生物，能夠全面殺滅結(jié)核分枝桿菌，達(dá)到治療疾病的目的［8］。相較于利福平，利福噴丁的殺菌作用更強(qiáng)，安全性更高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組經(jīng)利福噴丁治療后，其肝功能指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生率低于采用利福平治療的對(duì)照組，痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率以及病灶吸收率明顯高于對(duì)照組，充分說(shuō)明了利福噴丁的有效性與安全性。

機(jī)體的免疫功能與涂陽(yáng)肺結(jié)核具有相關(guān)性，通常情況下涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的免疫功能比較低，患者經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間抗結(jié)核藥物治療后，對(duì)抗結(jié)核藥物和抗生素容易產(chǎn)生耐藥性，機(jī)體的CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值降低，CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)升高，增加了臨床治療難度。同時(shí)，當(dāng)機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌后會(huì)出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，刺激巨噬細(xì)胞的吞噬作用，導(dǎo)致機(jī)體分泌炎性因子（IL-6、IL-8 以及TNF-α 水平提升），使得炎性因子大量聚集在病灶部位，進(jìn)一步降低機(jī)體的免疫功能［9］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3 個(gè)月后試驗(yàn)組患者IL-6、IL-8、TNF-α、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于對(duì)照組，提示利福噴丁能夠改善患者的免疫功能，減輕炎性反應(yīng)。原因是：利福噴丁能夠防止細(xì)菌RNA 的合成，阻斷DNA 與酶之間的聯(lián)系，從而改善了患者的免疫功能，減輕了炎性反應(yīng)［8］。

結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入人體后，常寄生在巨噬細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞是否可以殺滅結(jié)核分枝桿菌，與GBP5 有關(guān)，當(dāng)細(xì)菌進(jìn)入人體后，GBP5 可以起到抵抗炎性反應(yīng)的作用；當(dāng)機(jī)體免疫功能增強(qiáng)時(shí)，菌體比較少，炎性反應(yīng)降低，GBP5 的表達(dá)水平減少，故臨床將GBP5 作為診斷肺結(jié)核的常用指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療3 個(gè)月后試驗(yàn)組患者GBP5、sICAM1 水平低于對(duì)照組，提示利福噴丁能夠更加明顯抑制GBP5、sICAM1。

綜上所述，相較于利福平，利福噴丁治療初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的效果確切，可有效促進(jìn)炎性反應(yīng)及免疫功能的改善，降低GBP5 及sICAM1 表達(dá)水平，且不良反應(yīng)少，具有較高的臨床推廣意義。