托伐普坦聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療慢性心力衰竭的臨床療效及其對心功能的影響

夏瑩，賈磊

慢性心力衰竭（CHF）為心血管疾病終末期表現(xiàn)，是因患者心臟泵血功能障礙，促使心博出量難以滿足機體代謝所需，進而表現(xiàn)為乏力、呼吸困難、體液潴留等癥狀，從而降低生活質量［1-2］。目前，臨床治療以阻止心肌重構、降低病死率為主。沙庫巴曲纈沙坦鈉為治療CHF 的常用藥物，其屬于復方制劑，兼具拮抗血管緊張素受體和抑制腦啡肽酶作用，利于擴張血管，加快尿鈉排泄，以延緩心肌重構，緩解CHF癥狀［3］。但交感神經系統(tǒng)等過度激活，可增加體內抗利尿激素分泌，引起容量負荷過重反復發(fā)作，而沙庫巴曲纈沙坦鈉對此改善效果有限。托伐普坦屬于精氨酸加壓素受體拮抗劑，可對腎集合管重吸收水的作用進行抑制，以促進尿液和游離水排泄，減少水潴留發(fā)生，糾正機體電解質紊亂，降低心臟前后負荷，阻止CHF 惡化［4］。本研究旨在探討托伐普坦聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療慢性心力衰竭的臨床療效及其對心功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取內蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院2018 年8 月—2020 年8 月收治的CHF 患者84 例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各42 例。對照組中男25 例，女17 例；年齡50～73 歲，平均（63.2±4.7）歲；體質指數(shù)19～26 kg/m2，平均（23.15±1.13）kg/m2；美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級：Ⅱ級14 例，Ⅲ級22 例，Ⅳ級6 例；病程2～9 年，平均（5.12±1.04）年；基礎疾?。汗谛牟?6 例，高血壓12 例，擴張性心臟病10 例，風濕性心臟病4 例。觀察組中男24 例，女18 例；年齡50～74 歲，平均（63.2±4.8）歲；體質指數(shù)19～26 kg/m2，平均（23.18±1.15）kg/m2；NYHA 分級：Ⅱ級15例，Ⅲ級21例，Ⅳ級6例；病程2～9年，平均（5.15±1.07）年；基礎疾病：冠心病15 例，高血壓11 例，擴張性心臟病9例，風濕性心臟病7 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意。

1.2 納入與排除標準 納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［5］中相關診斷標準；左心室射血分數(shù)（LVEF）≤40%；NYHA 分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：精神障礙；伴隨急性心肌梗死等；肝腎功能衰竭；伴有惡性腫瘤；對本研究用藥過敏。

1.3 方法 2 組均接受吸氧、強心、糾正水電解質等基礎治療。對照組給予沙庫巴曲纈沙坦鈉（Novartis Pharma Schweiz AG 生產，國藥準字H20170344）治療，口服100 mg/次，2 次/d，后期2～4 周增至200 mg/次，2 次/d。觀察組在對照組治療基礎上加服托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司生產，國藥準字H20110115）治療，15 mg/次，1 次/d。2 組均于用藥7 d后評價療效。

1.4 觀察指標（1）臨床療效，其判定標準：顯效：乏力等癥狀基本消失，NYHA 分級改善2 級或以上；有效：乏力等癥狀明顯減輕，NYHA 分級改善1 級；無效：臨床癥狀及NYHA 分級無改變。（2）血清細胞因子水平：治療前及治療7 d 后，采集2 組5 ml 空腹靜脈血，離心處理后，以酶聯(lián)免疫吸附法測定N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、醛固酮（ALD）及細胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平。（3）心功能指標：治療前及治療7 d 后，以心臟彩超測定2 組LVEF、心輸出量（CO）、左心室收縮末內徑（LVESD）及左心室舒張末內徑（LVEDD）變化。（4）6 分鐘步行距離試驗（6MWD）和明尼蘇達生活量表（MLHFQ）評分：治療前及治療7 d 后，記錄2 組6 min 內最遠步行距離。并采用MLHFQ 評分評價2 組生活質量，其總分105 分，評分越高表明患者生活質量越差。（5）觀察2 組不良反應，包括頭暈、低血壓、口干等。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據處理，計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率為95.24%，高于對照組的80.95%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.087，P＜0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 血清細胞因子 治療前2 組NT-proBNP、ALD、ICAM-1比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組NTproBNP、ALD、ICAM-1 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后血清細胞因子水平比較（，ng/L）

表2 2 組治療前后血清細胞因子水平比較（，ng/L）

2.3 心功能指標 治療前2 組LVEF、CO、LVESD 及LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組LVEF、CO 高于對照組，LVESD、LVEDD 小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后心功能指標比較（）

表3 2 組治療前后心功能指標比較（）

2.4 6MWD、MLHFQ評分治療前2 組6MWD、MLHFQ評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組6MWD 長于對照組，MLHFQ 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組治療前后6MWD、MLHFQ 評分比較（）

表4 2 組治療前后6MWD、MLHFQ 評分比較（）

2.5 不良反應 對照組出現(xiàn)2 例（4.76%）不良反應，其中頭暈1 例，低血壓1 例。觀察組出現(xiàn)4 例（9.52%）不良反應，其中頭暈1 例，低血壓1 例，口干2 例。2 組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.179，P=0.672）。

3 討論

CHF 發(fā)病較為復雜，心肌梗死、炎性反應、血流動力學負荷過重等多種因素均可促使心肌組織損傷，引起心肌結構和功能變化，最終導致心室泵血或充盈功能欠佳，心功能持續(xù)減退［6-7］。沙庫巴曲纈沙坦鈉是臨床常用治療藥物，其中內沙庫巴曲屬于腦啡肽酶抑制劑，可降低腦啡肽酶活性，以阻止其降解腦鈉肽，而腦鈉肽具有排尿、排鈉、血管擴張等多種作用，可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）引起的血管收縮，以調節(jié)機體血壓和水鈉代謝，減輕病情進展［8-9］。纈沙坦鈉則屬于血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）受體拮抗劑，可封閉Ang Ⅱ的1 型受體，阻止其結合Ang Ⅱ，從而發(fā)揮擴張血管作用，且該藥能拮抗RAAS 過度激活，減少ALD 釋放，以干擾水鈉重吸收，降低心臟負荷［10］。兩者聯(lián)合具有雙靶點調節(jié)作用，利于穩(wěn)定病情進展，減輕心功能損傷。但CHF 病情復雜，涉及多個病理環(huán)節(jié)，單一用藥難以促進病情快速穩(wěn)定。

NT-proBNP、ALD、ICAM-1 是監(jiān)測CHF 病情變化的常用血清因子，其中NT-proBNP 是判斷CHF 病情的有效指標，其由心室分泌，由心肌細胞拉伸進入血液循環(huán)，血清內穩(wěn)定性高、t1/2長，濃度與心功能障礙程度呈正相關；ALD 屬于類固醇類激素，當RAAS 過度激活時，可大量分泌，增強水鈉重吸收，提高心臟負荷量；ICAM-1可介導炎癥細胞、內皮細胞、血小板細胞黏附，加快血栓形成，引起心肌缺血，從而加重CHF 病情［11-13］。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，NT-proBNP、ALD、ICAM-1 水平低于對照組，LVEF、CO 高于對照組，LVESD、LVEDD 低于對照組，6MWD 長于對照組，MLHFQ 評分低于對照組，2 組均無嚴重不良反應發(fā)生，表明托伐普坦聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉可增強CHF 治療效果，調節(jié)血清細胞因子水平，減輕心功能損害，且不良反應少。分析原因如下，血管加壓素是由神經細胞分泌的9 肽激素，當CHF 發(fā)生后，因心房牽張感受器敏感性降低，血管加壓素可大量釋放，而該物質具有抗利尿和促進血管收縮作用，能抑制機體游離水清除，引發(fā)嚴重水潴留，并通過V1受體引起全身血管收縮，增加心臟前后負荷，從而加重病情惡化［14］。而托伐普坦屬于特異性血管加壓素拮抗劑，可選擇性抑制腎臟集合管V2受體及血管加壓素結合，阻斷血管加壓素的反應機制，以加快游離水和尿液清除，降低尿液滲透壓，且不會增加鈉排泄，利于提高體內血鈉水平，糾正疾病進展引起的低血鈉，改善電解質紊亂，降低心臟容量負荷［15］。托伐普坦還可抑制血管加壓素集合V1a受體，減輕心肌肥厚，阻止心室重塑過程，與沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)用后可優(yōu)勢互補，從不同環(huán)節(jié)下發(fā)揮各自作用機制，以全面改善病情進展，減輕心功能損傷，促進心功能恢復。

綜上所述，托伐普坦聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療可提高CHF患者臨床療效，降低體內NT-proBNP、ALD、ICAM-1水平，阻止心功能持續(xù)降低，且安全性較高。