伴門靜脈栓子的食管胃靜脈曲張破裂出血急診胃鏡下硬化術(shù)聯(lián)合組織膠注射術(shù)止血失敗的危險因素分析

丁鵬鵬，王滄海，李 莉，陳建宏，祁小寶，王艷玲，路 箏，張文輝，劉 紅

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100038；2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝硬化診療一中心，北京 100039

門靜脈栓子形成(portal vein embolus，PVE)常分為血栓或癌栓形成，是肝硬化失代償期或合并肝癌患者常見并發(fā)癥之一。門靜脈血栓發(fā)病率為0.6%～26%[1-2]，合并肝癌患者PVE比例更高。門靜脈出現(xiàn)栓子，阻礙門靜脈血液回流入肝臟，進一步增高門靜脈壓力，導(dǎo)致食管胃靜脈曲張破裂出血(esophageal-gastro variceal bleeding,EGVB)發(fā)病率升高，出血嚴(yán)重程度增加，臨床治療難度大。目前國內(nèi)外指南[3-4]多推薦藥物輔助內(nèi)鏡為治療EGVB首選方法。因出血急性期胃鏡下視野受限，急診套扎術(shù)實施困難，而硬化劑治療操作簡便，止血精準(zhǔn)，組織膠注射治療胃靜脈曲張破裂出血，也可作為硬化術(shù)止血失敗后的挽救治療[5]。目前急診胃鏡下硬化術(shù)(endoscopic injection sclerotherapy,EIS)序貫聯(lián)合組織膠注射術(shù)(histoacryla injection，HI)廣泛應(yīng)用于臨床急診救治EGVB患者，但仍有10%～20%胃鏡止血失敗，更易導(dǎo)致死亡[6]。因此早期識別急診EIS序貫聯(lián)合HI治療失敗危險因素并早期干預(yù)有著重要意義。本研究通過分析急診胃鏡救治的合并PVE的EGVB患者的臨床資料，旨在探討其治療失敗危險因素，為臨床診治該類患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年1月—2019年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心急診胃鏡救治的合并PVE的EGVB患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) EGVB診斷標(biāo)準(zhǔn)：急診胃鏡下發(fā)現(xiàn)曲張靜脈有糜爛、血栓、活動性出血(噴血、涌血、滲血)，或鏡下能夠見到新鮮血液，并能排除非靜脈曲張出血因素。靜脈曲張分期分級采用LDRf分型標(biāo)準(zhǔn)[7]，其中L為曲張靜脈所在位置、D為曲張靜脈直徑，Rf為靜脈曲張出血危險因素。因靜脈曲張出血急性期，門靜脈血容量快速下降，門靜脈壓力短暫降低，曲張靜脈直徑較前縮小，且大量鮮血附著影響紅色征判斷，故急診胃鏡下僅依據(jù)LDRf分型標(biāo)準(zhǔn)對曲張靜脈進行輕中重度分級。肝硬化合并PVE依據(jù)出血前3個月內(nèi)腹部超聲或CT明確診斷。是否合并肝癌依據(jù)既往病史及腹部影像學(xué)檢查診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化合并門靜脈高壓性胃病出血、異位靜脈曲張、胃黏膜糜爛、消化性潰瘍、消化道腫瘤等其他病因?qū)е碌纳舷莱鲅安荒芘浜霞痹\胃鏡下治療的患者，肝硬化合并門靜脈海綿樣變患者。

1.2 研究方法 所有入組患者均參照2015版《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[7]予以抑酸、止血、降低門靜脈壓力、抗感染、營養(yǎng)支持等藥物治療。并于臨床擬診EGVB 30 min內(nèi)行急診床旁胃鏡檢查。術(shù)者均為長期從事食管胃靜脈曲張胃鏡下診療的高年資醫(yī)護人員。急診EIS方法：對每條破裂出血的目標(biāo)血管依據(jù)曲張嚴(yán)重程度穿刺1-2針，硬化劑用量10～20 ml，硬化劑為陜西天宇公司聚桂醇。急診HI方法：采用“硬化劑+組織膠+硬化劑”的三明治法，依據(jù)曲張靜脈程度注射組織膠0.5～1.5 ml，組織膠為貝朗公司組織黏合劑[5]。依據(jù)出血部位選擇如下治療方法[5]：(1)食管：選擇急診EIS，如仍存在活動性出血，則序貫聯(lián)合HI；(2)賁門：近食管側(cè)選擇急診EIS并視情況序貫聯(lián)合HI，近胃底側(cè)，則翻轉(zhuǎn)鏡身選擇急診HI；(3)胃底：選擇急診HI。

術(shù)后24 h內(nèi)再次出現(xiàn)嘔血、失血性休克、血紅蛋白濃度進行性下降等活動性出血表現(xiàn)則判定為止血失敗，組成止血失敗組，其他入選患者為止血成功組。比較兩組患者間一般資料、胃鏡下靜脈曲張及出血表現(xiàn)和血液生化指標(biāo)結(jié)果。一般資料包括性別、年齡、肝硬化病因、肝硬化病程、合并肝癌情況、是否為首次出血。胃鏡下靜脈曲張及出血表現(xiàn)包括靜脈曲張程度、破裂出血部位、破裂出血表現(xiàn)。血液生化結(jié)果為患者出血前3個月內(nèi)的血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能。計算入組患者Child-Pugh分級、MELD評分，MELD=3.78×ln [TBil(mg/dl)]+11.2×ln[INR]+9.57×ln[Cr(mg/dl)]+ 6.43，并進行組間比較。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，批號：2019年科研倫審第41號，所有患者均自愿簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集患者109例，其中男78例，女31例，年齡37～74歲，平均(56.8±9.5)歲。急診胃鏡下止血成功81例(成功組)，止血失敗28例(失敗組)，兩組間一般資料均無明顯差異(P值均<0.05)(表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組間靜脈曲張情況比較 詳細記錄兩組患者急診胃鏡下靜脈曲張及出血情況，并進行組間比較。結(jié)果示,兩組間急診胃鏡下靜脈曲張程度、靜脈曲張出血部位、胃鏡下靜脈曲張出血表現(xiàn)均無明顯差異(P值均>0.05)(表2)。

表2 兩組靜脈曲張情況比較

2.3 兩組間血液生化指標(biāo)比較 詳細記錄患者出血前3個月內(nèi)的血液生化指標(biāo)，結(jié)果顯示，兩組間外周血WBC、PTA、TBil、Alb、CHE、Child-Pugh分級、MELD評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。

表3 兩組血液生化指標(biāo)比較

2.4 止血療效影響因素的logistics回歸分析 將兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，對急診EIS序貫聯(lián)合HI治療合并PVE的EGVB止血療效影響因素進行l(wèi)ogistics回歸分析，結(jié)果顯示：WBC、PTA、TBil、Alb、Child-Pugh分級為急診EIS序貫聯(lián)合HI治療合并PVE的EGVB失敗的獨立危險因素(P<0.05)(表4)。

表4 止血療效影響因素的logistics回歸分析

3 討論

當(dāng)門靜脈出現(xiàn)栓子形成，血液回流受阻，影響門靜脈血液匯入肝臟，進一步加重門靜脈高壓。EGVB是危及失代償期肝硬化患者生命的急危重癥，25%～50%的該類患者死于出血后1周內(nèi)[8]，其出血嚴(yán)重程度及臨床治療療效與門靜脈壓力密切相關(guān)。合并PVE的EGVB更為兇險，臨床治療難度更大，病死率更高。

EGVB治療主要包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、三腔二囊管壓迫止血、TIPS及外科手術(shù)[7]。目前外科急診手術(shù)僅作為藥物和內(nèi)鏡止血失敗的挽救治療措施。三腔二囊管壓迫止血常用于無急診內(nèi)鏡和TIPS治療條件及藥物無法控制的出血治療。TIPS除作為挽救治療外，對于高風(fēng)險治療失敗的患者可早期實施TIPS，但合并PVE加大了急診TIPS手術(shù)難度，失敗風(fēng)險高[9]。目前國內(nèi)外指南多推薦藥物輔助內(nèi)鏡治療，且首選套扎術(shù)[10]。但在本院臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，靜脈曲張破裂出血急性期時，食管胃腔內(nèi)積血，視野受限，套扎環(huán)釋放時機難以把握，而硬化劑治療操作簡便，止血精準(zhǔn)[5]，有效率可高達97%，硬化術(shù)止血失敗后可予以組織膠注射挽救治療。組織膠注射術(shù)常應(yīng)用于賁門延伸至胃底側(cè)及孤立胃靜脈曲張破裂出血治療。但有研究[6]報道仍有10%～20%急診胃鏡止血失敗，而合并PVE的失敗風(fēng)險更高，更易導(dǎo)致死亡。因此早期識別并干預(yù)急診胃鏡治療合并PVE的EGVB失敗的危險因素具有重要意義。

食管胃靜脈曲張是門靜脈高壓導(dǎo)致開放的常見側(cè)支循環(huán)，靜脈曲張程度與門靜脈壓力高低密切相關(guān)，合并PVE的靜脈曲張程度更重[11]。目前國內(nèi)指南推薦應(yīng)用LDRf分型對曲張靜脈進行分期分級[7]。該分型通過描述曲張靜脈位置、直徑和出血危險因素，預(yù)測靜脈曲張出血風(fēng)險，指導(dǎo)臨床靜脈曲張一級及二級預(yù)防治療，但缺乏其在靜脈曲張破裂出血急性期及急診胃鏡治療中指導(dǎo)作用的研究。在本院臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)，在靜脈曲張出血急性期，因貧血加重，食管及胃腔內(nèi)大量積血，視野受限，影響紅色征判斷，且因門靜脈血容量丟失，門靜脈壓力短暫快速下降，靜脈曲張直徑縮小，均影響LDRf的評估。因此，在本院臨床實踐中主要參考該分型對靜脈曲張僅進行輕中重度分級，并依據(jù)曲張靜脈及其破裂出血所在位置進行治療方法的選擇。本研究中入組患者均為中到重度靜脈曲張，且止血失敗組重度靜脈曲張占比高，從一定程度上反映了兩組間門靜脈壓力差，提示靜脈曲張程度可能與急診胃鏡止血療效相關(guān)，但兩組間差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，可能需多中心進一步擴大樣本量。目前依據(jù)LDRf分型，食管靜脈曲張推薦套扎術(shù)或硬化術(shù)，連續(xù)的食管胃靜脈曲張推薦組織膠注射術(shù)聯(lián)合套扎術(shù)或硬化術(shù)，胃靜脈曲張推薦組織膠注射術(shù)，但在本院實踐中發(fā)現(xiàn)，在靜脈曲張出血急性期，腔內(nèi)積血及套扎器前端視野變窄，導(dǎo)致視野受限，均影響套扎術(shù)實施，且套扎術(shù)需要退鏡安裝套扎器并再次進鏡，增加患者痛苦及嘔吐風(fēng)險，因此本院臨床實踐中主要應(yīng)用硬化術(shù)序貫聯(lián)合組織膠注射術(shù)進行急診胃鏡下止血治療，具體方法選擇見本研究方法中所述。本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)靜脈曲張出血部位及出血表現(xiàn)對急診EIS序貫聯(lián)合HI治療合并PVE的EGVB治療中的預(yù)測作用，但賁門靜脈曲張破裂出血止血失敗組占比高于成功組，可能與賁門特殊結(jié)構(gòu)，位置狹小，操作困難相關(guān)[12]。胃底靜脈曲張止血成功率高，可能與組織膠快速凝固，止血確切相關(guān)[13]。

肝硬化疾病發(fā)展過程和嚴(yán)重程度直接影響門靜脈壓力高低[14]。肝臟主要功能包含物質(zhì)合成和分解代謝。膽紅素代謝提示肝臟分解功能，血清白蛋白和凝血功能指標(biāo)提示肝臟合成功能，且與凝血止血密切相關(guān)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，止血失敗組PTA和Alb低于止血成功組，TBil高于成功組，均提示止血失敗組肝硬化疾病嚴(yán)重程度高于止血成功組，可有效預(yù)測止血療效。CHE提示肝臟儲備及代償功能，與肝臟疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[15]，單因素分析中顯示，止血失敗組CHE低于止血成功組，但多因素logistic回歸分析顯示組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與入組患者均為肝硬化嚴(yán)重失代償期，肝臟代償儲備功能均明顯下降相關(guān)。ALT和AST與肝臟細胞功能狀態(tài)相關(guān)，受多種因素影響，臨床預(yù)測價值有限[17]。門靜脈高壓繼發(fā)脾功能亢進導(dǎo)致外周血三系降低，Hb、PLT與凝血相關(guān)，但結(jié)果顯示兩組間差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與兩組患者均為長期慢性脾功能亢進相關(guān)。本研究結(jié)果顯示止血失敗組WBC高于止血成功組，與Hb、PLT降低不平行，可能與存在繼發(fā)感染等相關(guān)，需要進一步研究。

肝臟Child-Pugh分級是臨床常用的評價肝臟功能及慢性肝病疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，其與門靜脈壓力高低相關(guān)，可用于肝硬化風(fēng)險評估[18]。我國指南[7]指出Child-Pugh C級、INR>1.5、門靜脈直徑>13 mm 和PLT明顯減少，可預(yù)測肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張的可能性，但缺乏其在急診胃鏡止血療效預(yù)測價值的研究。本研究結(jié)果顯示，止血失敗組Child-Pugh C級占比明顯高于止血成功組，而Child-Pugh A級明顯低于成功組，提示止血失敗組患者疾病嚴(yán)重程度更高，對于合并PVE的EGVB急診胃鏡止血療效具有很強的預(yù)測價值。MELD評分主要用于終末期肝病短期、中期死亡率的有效預(yù)測，有報道[19]其用于預(yù)測無靜脈曲張患者肝臟失代償?shù)陌l(fā)展，亦可用于預(yù)測靜脈曲張出血的6周病死率，但尚無其對靜脈曲張止血療效預(yù)測的報道。MELD評分包含血肌酐、INR、TBil指標(biāo)，血肌酐代表患者腎功能水平，可能受外周有效循環(huán)血容量影響，提示合并肝腎綜合征的可能，TBil提示肝臟分解代謝功能，INR代表肝臟合成水平，均與肝硬化疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究單因素分析結(jié)果示，止血失敗組MELD評分明顯高于止血成功組，但logistic回歸分析結(jié)果顯示其并非止血失敗的獨立危險因素，預(yù)測價值有限，可能與樣本量及數(shù)據(jù)非正態(tài)分布偏倚相關(guān)，需要進一步擴大樣本量并多中心前瞻研究。本研究為回顧性研究，既往腹部影像學(xué)未詳細記錄門靜脈栓子性質(zhì)、范圍、大小等信息，尚需進一步前瞻性設(shè)計研究完善。

綜上所述，WBC、PTA、TBil、Alb、Child-Pugh分級為急診EIS序貫聯(lián)合HI治療合并PVE的EGVB治療失敗的獨立危險因素。臨床醫(yī)生及急診胃鏡操作醫(yī)生對此類患者應(yīng)引起高度重視，術(shù)前充分評估，提前干預(yù)，以期提高急診胃鏡止血成功率，改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：丁鵬鵬、陳建宏負責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；李莉、祁小寶、王艷玲參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；王滄海、路箏、張文輝、劉紅負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章，并最后定稿。