肝素結(jié)合蛋白對(duì)急性百草枯中毒患者預(yù)后判斷的價(jià)值*

肖 恒，陶言言，陸國(guó)玉，王方莉

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院急診內(nèi)科，蚌埠 233000)

百草枯是一種聯(lián)吡啶類化合物，作為除草劑使用，因人口服致死量低、且死亡率高，對(duì)人體危害極大[1]。在急性百草枯中毒早期，呼吸系統(tǒng)的主要表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，后期逐步發(fā)展為肺纖維化。中毒患者大多死于ARDS，多種分子參與急性肺損傷過(guò)程，最終導(dǎo)致呼吸衰竭[2]。肝素結(jié)合蛋白(heparin-binding protein,HBP)，一種顆粒相關(guān)蛋白，是一種多功能的炎癥調(diào)節(jié)劑，來(lái)源于多形核白細(xì)胞(polymorphonuclear leukocytes,PMNs)，可以促進(jìn)單核細(xì)胞的募集、黏附和外滲，通過(guò)使血管通透性增加而損傷肺泡細(xì)胞[3-4]。有研究[5]顯示HBP 在ARDS 的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，外源性HBP 可以誘發(fā)肺水腫導(dǎo)致ARDS，通過(guò)抑制HBP 水平可減輕肺水腫，改善ARDS。目前國(guó)內(nèi)外研究多集中探究HBP 在的一些嚴(yán)重的感染性疾病(包括膿毒癥)中的作用，而對(duì)其是否參與急性百草枯中毒導(dǎo)致的ARDS 的病理、以及其與患者預(yù)后的關(guān)系并不清楚。本研究旨在探索急性百草枯中毒患者血漿HBP 水平在疾病早期的預(yù)測(cè)價(jià)值，為評(píng)估病情嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018 年1 月—2019 年12 月收治于蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院急診內(nèi)科的急性百草枯中毒患者49 例，服用20%百草枯溶液，劑量均＞10 mL。其中男29 例，女20 例；平均年齡(43.7±19.2)歲。22 例患者經(jīng)救治后死亡，死亡組男16 例，女6例，年齡(49.9±21.4)歲；生存組，男13 例，女14 例，年齡(38.6±15.7)歲。死亡組年齡高于生存組(P＜0.05)，兩組性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)。入選標(biāo)準(zhǔn)：有明確的急性百草枯服毒史，診斷符合《急性百草枯中毒診治專家共識(shí)(2013)》[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他毒物中毒者；入院前已予血液凈化者；合并嚴(yán)重的肺部、肝臟、心臟、腎臟及血液系統(tǒng)相關(guān)疾病史者；無(wú)法隨訪或失訪者。通過(guò)電話隨訪，隨訪終止日期為經(jīng)過(guò)治療后的28 d，隨訪期內(nèi)患者死亡視為結(jié)局。

1.2 檢測(cè)指標(biāo) 患者入院后立即采集血標(biāo)本，行血漿HBP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell,WBC)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、血肌酐、肌酸激酶同工酶檢測(cè)。HBP 采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)測(cè)定，試劑盒購(gòu)自英國(guó)Axis-Shield Diagnostics Limited，使用科華ST-36 酶標(biāo)儀進(jìn)行定量檢測(cè)，正常參考值范圍為≤11.4 μg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料以描述，分類資料以百分?jǐn)?shù)(%)描述。組間數(shù)值變量比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)(正態(tài)分布)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)；分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)。因年齡、性別可能影響預(yù)后的因素，故采用多元Logistic 回歸分析控制年齡、性別來(lái)比較預(yù)后(死亡率)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

死亡組血漿HBP、WBC、AST、血肌酐、肌酸激酶同工酶水平均高于生存組(均P＜0.05)，見(jiàn)表1。高HBP 組WBC 升高率與死亡率均高于低HBP 組(均P＜0.01)，見(jiàn)表2。控制年齡、性別后，高HBP 組死亡率仍高于低HBP 組(OR=6.0,95%CI:1.6～23.2,P＜0.01)。

表1 死亡組與生存組各項(xiàng)生化指標(biāo)比較()

表1 死亡組與生存組各項(xiàng)生化指標(biāo)比較()

注：a 獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；bMann-Whitney U 檢驗(yàn)。

表2 高HBP 組與低HBP 組WBC 升高率、死亡率比較(n,%)

3 討 論

急性百草枯中毒患者預(yù)后極差，研究[7]顯示患者的總生存期僅有10 h～25 d。在攝入百草枯3～4 d 內(nèi)可表現(xiàn)為呼吸困難、呼吸頻率增快(呼吸急促)，患者往往死于急性肺損傷誘發(fā)的呼吸衰竭。大量口服百草枯患者可在24 h 內(nèi)出現(xiàn)肺水腫，隨后出現(xiàn)ARDS及肺纖維化，導(dǎo)致急性呼吸衰竭死亡[8]。HBP 是中性粒細(xì)胞衍生的主要顆粒蛋白之一，在激活PMNs 時(shí)可從遷移的多形核白細(xì)胞中被快速動(dòng)員起來(lái)，顯示出多種特性，如抗微生物和趨化特性，同時(shí)增加血管通透性[9]。而血管通透性過(guò)高是ARDS 最重要的病理生理過(guò)程之一，因此HBP 被認(rèn)為是誘發(fā)急性肺損傷的潛在媒介[10]。

本研究49 例急性百草枯中毒患者的病死率達(dá)44.9%，其中67%因急性呼吸衰竭死亡。死亡組患者在入院時(shí)檢測(cè)的HBP 值顯著高于生存組。值得注意的是，當(dāng)血漿HBP≥3 倍正常范圍，WBC 異常率(≥9×109/L)為100.0%時(shí)，患者的病死率高達(dá)82.4%?？紤]年齡與性別可能在一定程度上對(duì)預(yù)后有影響，在控制年齡因素的影響后，高HBP 組患者的死亡率仍然高于低HBP 組，且前者是后者的6 倍。提示HBP可能參與了急性百草枯中毒引起的ARDS 以及器官功能衰竭的病理生理過(guò)程。因此，早期血漿HBP 水平對(duì)于急性百草枯中毒患者的預(yù)后有重要的預(yù)測(cè)作用。同時(shí)本研究結(jié)果顯示AST、血肌酐、肌酸激酶同工酶均高于生存組，提示急性百草枯中毒參與了多器官功能損害而最終引起多器官功能障礙，與先前的報(bào)道[11]吻合。

急性百草枯中毒后的病死率高，目前尚無(wú)統(tǒng)一的特異性指標(biāo)預(yù)測(cè)患者的疾病進(jìn)展及預(yù)后。服毒量對(duì)百草枯中毒患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但由于服毒量的不確定性及受服毒后出現(xiàn)嘔吐等因素的影響，服毒量常難以準(zhǔn)確估計(jì)，因此患者的臨床診療和預(yù)后判斷存在較大的誤差。且百草枯中毒多發(fā)生在我國(guó)農(nóng)村地區(qū)，絕大多數(shù)基層醫(yī)院目前還不具備檢測(cè)百草枯血藥濃度的能力，因此百草枯血藥濃度評(píng)估嚴(yán)重程度和預(yù)后的方法不能被廣泛開(kāi)展且有一定的局限性。本研究初步探索了HBP水平對(duì)判斷急性百草枯中毒患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用，對(duì)臨床的診治具有一定的意義。然而本研究尚存在不足之處：研究樣本量較小，患者的預(yù)后還可能受到一些因素的影響，如服用百草枯時(shí)間與劑量等。

綜上所述，血漿HBP 水平是預(yù)測(cè)急性百草枯中毒患者短期死亡的重要指標(biāo)，為該類患者的合理治療及預(yù)后評(píng)估提供一定的依據(jù)。而HBP 是否參與急性百草枯中毒患者多器官功能衰竭過(guò)程尤其是在ARDS 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用，仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究與更大樣本量的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。