基于拉普拉斯規(guī)范化和重啟隨機(jī)游走算法的微生物疾病關(guān)系預(yù)測

羅 洪，楊 杰

(西南民族大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)國家民委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

人類是細(xì)菌、病毒和真菌等微生物的宿主，這些微生物通常存在于人體的肺、皮膚、腸道和口腔等人體器官中.大多數(shù)微生物具有促進(jìn)人體新陳代謝的能力以及協(xié)助調(diào)節(jié)胃腸道的發(fā)育的功能.據(jù)報(bào)道，在一個(gè)成年腸道中生活著大量的微生物，它們可以提供多種基因產(chǎn)物，這些基因產(chǎn)物有助于人體的各種生化和代謝活動(dòng)[1-3].例如常見的腸道細(xì)菌可以通過幫助消化多糖來促進(jìn)營養(yǎng)的吸收.反之，微生物群落異常水平的失衡會(huì)影響人類的健康和疾病的發(fā)生，甚至影響基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而導(dǎo)致癌癥、糖尿病、肥胖癥和過敏性哮喘等疾病的發(fā)生[4-9].

研究潛在的微生物疾病間的關(guān)系可以幫助了解疾病的發(fā)病機(jī)理，為有關(guān)疾病的預(yù)防、診斷和治療提供幫助.傳統(tǒng)生物實(shí)驗(yàn)方法存在研究周期長成本昂貴等問題，而采用計(jì)算方法有助于傳統(tǒng)方法確定研究目標(biāo)范圍和縮短研究周期.近年來，國內(nèi)外學(xué)者運(yùn)用多種計(jì)算方法已經(jīng)對疾病相關(guān)的微生物進(jìn)行了預(yù)測研究.例如文獻(xiàn)[10]基于KATZ指標(biāo)首次提出了KATZHMDA計(jì)算模型對潛在微生物和疾病的關(guān)系進(jìn)行了預(yù)測；文獻(xiàn)[11]采用基于路徑的方法提出了PBHMDA算法對潛在微生物和疾病的關(guān)系進(jìn)行了預(yù)測；文獻(xiàn)[12]基于雙隨機(jī)游走提出了BiRWHMDA計(jì)算方法對潛在微生物和疾病的關(guān)系進(jìn)行了預(yù)測.本文利用已知微生物疾病關(guān)系相互作用網(wǎng)絡(luò)、拉普拉斯規(guī)范化后的高斯核微生物和疾病相似性網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，構(gòu)建了異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，并利用重啟的隨機(jī)游走算法在異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中游走預(yù)測潛在的微生物和疾病的關(guān)系.本文算法LRWRHMDA經(jīng)過在拉普拉斯規(guī)范化后的高斯核微生物和疾病相似性網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的同一異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)集上與KATZHMDA和BiRWHMDA算法進(jìn)行五折交叉驗(yàn)證比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了本文算法LRWRHMDA的有效性.

1 算法描述

1.1 拉普拉斯規(guī)范化

若矩陣L=[L(i，j)]，i，j=1，2，3，…，N，是個(gè)對稱矩陣.D是矩陣L的對角矩陣:當(dāng)i≠j，D(i，j)=0；當(dāng)i的值等于矩陣L第i行的和.矩陣L通過規(guī)范化，結(jié)果仍然是一個(gè)對稱矩陣.對稱矩陣的元素可表示為:

上述過程就是矩陣L的拉普拉斯規(guī)范化過程，可用于網(wǎng)絡(luò)帶權(quán)矩陣的規(guī)范化，尤其是隨機(jī)游走算法中概率轉(zhuǎn)移矩陣的規(guī)范化[13].

1.2 微生物和疾病高斯核相似矩陣及其規(guī)范化

已有研究表明存在這樣的假設(shè):功能相似的微生物常常與相同的疾病相互作用.根據(jù)這樣的假設(shè)我們可以利用已知的微生物和疾病相似性網(wǎng)絡(luò)計(jì)算微生物和疾病各自高斯相似性矩陣.已知微生物和疾病網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣AMD，對于微生物mi，存在行向量Mmi，若值為0表示和已知某種疾病無關(guān)，若為1表示和某已知疾病相關(guān).則對微生物mi和mj間的高斯核相似性GSM可表示為:

其中參數(shù)γm控制核的范圍，它可通過另一個(gè)范圍參數(shù)γ′m通過每個(gè)微生物與疾病的平均關(guān)聯(lián)數(shù)規(guī)范化后求得.參數(shù)γm的計(jì)算公式如下:

同理，疾病di和dj間的高斯核相似性GSD可由以下公式求得:

1.3 異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)上的重啟隨機(jī)游走

若存在已知的微生物和疾病關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣AMD、疾病di和dj間的高斯核相似性GSD和微生物mi和mj間的高斯核相似性GSM，則異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)H的鄰接矩陣可表示為:

其中，AMD、LGSm(m×m)和LGSD(n×n)分別代表已知微生物和疾病鄰接矩陣、拉普拉斯規(guī)范化后的微生物和疾病高斯核相似矩陣，AMDT表示矩陣AMD的轉(zhuǎn)置.

異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)H的概率轉(zhuǎn)移矩陣可以表示為:其中MGSM和MGSD表示微生物和疾病子網(wǎng)的概率轉(zhuǎn)移矩陣，MMD和MDM表示網(wǎng)間概率轉(zhuǎn)移矩陣[14].

令λ表示網(wǎng)間的跳轉(zhuǎn)概率，則從微生物mi跳轉(zhuǎn)到疾病dj的轉(zhuǎn)移概率可表示為:

同理，從疾病dj跳轉(zhuǎn)到微生物mi的轉(zhuǎn)移概率可表示為:

從微生物mi跳轉(zhuǎn)到mj的概率可表示為:

從疾病di跳轉(zhuǎn)到dj的概率可表示為:

令微生物網(wǎng)絡(luò)的初始概率為μ0，疾病網(wǎng)絡(luò)的初始概率為v0.則異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)H的初始概率p0可表示為:

令γ∈(0，1)表示重啟概率，M表示異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)移矩陣，則第t+1步的概率pt+1可表示為:

每游走一步，隨機(jī)游走者返回種子點(diǎn)的概率都為γ，當(dāng)隨機(jī)游走到一定步后，概率將達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)，此時(shí)微生物和疾病則可基于各自的穩(wěn)態(tài)概率來排序，從而預(yù)測微生物和疾病間的關(guān)聯(lián)關(guān)系.

2 實(shí)驗(yàn)分析

本文采用HMDAD數(shù)據(jù)庫[15]中的數(shù)據(jù)集進(jìn)行LRWRHMDA算法的致病微生物預(yù)測應(yīng)用分析.該數(shù)據(jù)集從已發(fā)布的文獻(xiàn)中收集和整理了39種人類疾病、292種微生物和483對已知微生物-疾病關(guān)系對.經(jīng)過整理去掉重復(fù)的關(guān)系對，本文以39種人類疾病、292種微生物和450對已知微生物-疾病關(guān)系對為基礎(chǔ)構(gòu)建微生物和疾病網(wǎng)絡(luò)鄰接矩陣.

交叉驗(yàn)證的基本思想把數(shù)據(jù)集劃分成較小子集的訓(xùn)練集合測試集，訓(xùn)練集用于模型的訓(xùn)練，測試集用于驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性和可靠性.K-折交叉驗(yàn)證通常把數(shù)據(jù)集分成k份，一份用作測試集，其它K-1份用作訓(xùn)練集，每次驗(yàn)證一份重復(fù)K次，結(jié)果取K次的平均值.本文采用5-折交叉驗(yàn)證類評(píng)估LRWRMDH算法的性能，其中5-折交叉驗(yàn)證重復(fù)執(zhí)行100次再取平均值.并用經(jīng)過拉普拉斯規(guī)范化后的高斯核微生物和疾病相似性網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的同一異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)與KATZHMDA和BiRWHMDA算法進(jìn)行了5-折交叉驗(yàn)證比較，5-折交叉驗(yàn)證下LRWRHMDA、BiRWHMDA和KATZHMDA的AUC值分別為0.9069、0.8844和0.8127，得到的ROC曲線[16]如圖1所示.

圖1 三種方法5-折交叉驗(yàn)證ROC曲線圖Fig.1 The ROC curves of three methods based on 5-fold CV

為了進(jìn)一步驗(yàn)證本文算法的預(yù)測效果，我們對哮喘(Asthma)和炎癥性腸病(IBD)預(yù)測的相關(guān)排名前10位的微生物進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果如表1和表2所示.

表1 預(yù)測哮喘相關(guān)前10位微生物Table 1 Prediction results of the top 10 asthma-associated microbes

表2 預(yù)測炎癥性腸病相關(guān)前10位微生物Table 2 Prediction results of the top 10 IBD-associated microbes

4 Veillonella unconfirmed 5 Haemophilus unconfirmed 6 Clostridiumcoccoides PMID:19235886 7 Bacteroidaceae Maukonen et al.，2009 8 Bacteroides Maukonen et al.，2009 9 Streptococcus PMID:23679203 10 Lactobacillus PMID:26340825

綜合實(shí)驗(yàn)分析可知，LRWRHMDA與其它兩種算法相比五折交叉驗(yàn)證下的AUC值較優(yōu)，預(yù)測的預(yù)測哮喘相關(guān)前10位微生物僅排在第10位的沒有得到已知文獻(xiàn)驗(yàn)證，預(yù)測炎癥性腸病相關(guān)前10位微生物僅排在第4位和第5位的沒有得到已知文獻(xiàn)驗(yàn)證.

3 結(jié)論

微生物對人類健康的重要作用得到了越來越多的研究證明，研究微生物與疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)有助于揭示疾病的發(fā)病機(jī)理和疾病的診斷和預(yù)防.在本文中我們基于已知微生物疾病關(guān)系互作網(wǎng)絡(luò)、拉普拉斯規(guī)范化高斯核微生物和疾病相似性網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)上的重啟的隨機(jī)游走算法，對微生物和疾病的潛在關(guān)系進(jìn)行了研究和預(yù)測，并與其它預(yù)測算法進(jìn)行了五折交叉驗(yàn)證比較.比較結(jié)果和預(yù)測驗(yàn)證結(jié)果驗(yàn)證了本文算法的有效性.鑒于本文算法采用數(shù)據(jù)集的單一性和異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)游走依賴于已知的關(guān)系對，因此本文算法也存在局限性，這是將來需要進(jìn)一步改進(jìn)的方向.