重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對重癥腦損傷后意識障礙患兒神經(jīng)電生理及臨床療效的影響

劉華，何金華，熊裕娟，周洪濤，段雅琴

積極探索和尋找嚴(yán)重意識障礙患兒的促醒治療方法一直是臨床醫(yī)學(xué)熱門課題之一。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation ，rTMS)是近年來發(fā)展的一種無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，在神經(jīng)精神領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用并取得顯著臨床效果，并逐漸開始應(yīng)用于意識障礙領(lǐng)域[1-4]。目前國內(nèi)已有少量報道rTMS應(yīng)用于成人嚴(yán)重意識障礙的促醒治療，但是關(guān)于rTMS應(yīng)用于兒童嚴(yán)重意識障礙的促醒治療的研究較少。神經(jīng)電生理檢查對意識障礙的預(yù)后判斷有一定價值，可作為意識障礙的臨床評估方法[5-7]。本研究觀察rTMS對重癥腦損傷后意識障礙患兒的神經(jīng)電生理影響及臨床促醒療效作用，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月～2019年12月在湖南省兒童醫(yī)院康復(fù)中心住院行康復(fù)治療的重癥腦損傷后意識障礙患兒共33例，入選標(biāo)準(zhǔn):年齡≥3歲；符合意識障礙(昏迷、植物狀態(tài)、最小意識狀態(tài))的診斷標(biāo)準(zhǔn)；腦損傷為唯一致意識障礙原因；病程小于3個月；生命體征平穩(wěn)；患兒家屬知情同意，接受并配合康復(fù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):有繼發(fā)性癲癇或腦電圖有癲癇波發(fā)放；有顱腦手術(shù)、顱骨缺損及顱內(nèi)金屬內(nèi)固定者；有顱內(nèi)壓增高等病情顱內(nèi)病變不穩(wěn)定者；意識障礙發(fā)病前有明確的神經(jīng)發(fā)育及精神方面疾?。浑姶碳げ课挥袊?yán)重?fù)p傷者；有中耳炎、周圍神經(jīng)疾病等影響神經(jīng)傳導(dǎo)者；患兒家屬自動要求出院，未完成治療及隨訪者。33例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組15例和觀察組18例。2組患兒一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 2組患兒均給予常規(guī)綜合促醒康復(fù)治療，觀察組在常規(guī)綜合促醒康復(fù)治療的基礎(chǔ)上加用rTMS治療。①常規(guī)綜合促醒康復(fù)治療，主要包括感覺刺激訓(xùn)練、運動訓(xùn)練、針灸、神經(jīng)電刺激治療(正中神經(jīng)電刺激+紅藍(lán)光治療)、高壓氧治療等，根據(jù)患兒病情再酌情使用神經(jīng)營養(yǎng)藥物治療及其他物理因子治療。a.感覺刺激訓(xùn)練：予以豐富的視覺、聽覺、觸覺、嗅覺、味覺及情感刺激，每天1次，每次20～30min，并指導(dǎo)患兒家屬加強(qiáng)家庭感覺刺激訓(xùn)練，感覺刺激訓(xùn)練貫穿整個治療過程；b.運動訓(xùn)練：主要包括良肢位保持，四肢關(guān)節(jié)活動度及牽伸訓(xùn)練維持關(guān)節(jié)活動范圍，坐位及立位保持加強(qiáng)本體感覺刺激訓(xùn)練，每天1次，每次20～30min，同時指導(dǎo)患兒家屬加強(qiáng)基本家庭運動訓(xùn)練，必要時佩戴矯形支具，運動訓(xùn)練以20d為1個療程，療程間間隔7～10d，連續(xù)治療3個月；c.神經(jīng)電刺激治療：正中神經(jīng)電刺激，采用低頻脈沖電治療儀(南京久益電腦控制儀器有限公司)，一個電極貼于患兒右前臂腹側(cè)腕橫紋上2cm處皮膚，另一電極貼于魚際處，選擇方波，主要刺激參數(shù)：電流強(qiáng)度10～15mA,頻率10Hz，波寬200ms，刺激強(qiáng)度以觀察到刺激時患者右側(cè)手指輕微收縮即可，每次20min，每天1次，20d為1個療程，療程間間隔7～10d，連續(xù)治療3個月；紅藍(lán)光治療，采用肌電生物反饋治療儀，模式：ESFN模式，部位：雙眼，波長：紅光 605～700nm、藍(lán)光 435～480nm，每次20min，每天1次，20d為一個療程，療程間間隔7～10d，連續(xù)治療3個月；d.針灸：根據(jù)中醫(yī)辨證，選用頭部(百會、四神聰、上下廉泉、人中等)、軀干肢體(內(nèi)外關(guān)透穴、合谷、曲池、陽陵泉、足三里、三陰交、上巨虛、下巨虛、大椎等)醒腦開竅等穴位，施以特定針刺手法促醒治療，每天1次，每次20～30min，20d為1個療程，療程間間隔7～10d，連續(xù)治療3個月。e.高壓氧治療：治療壓力：0.1Mpa，每次60min，每天1次，10d為一個療程，療程間間隔5～7d，連續(xù)治療3個月。②rTMS治療：采用武漢依瑞德公司所提供的的YRD CCY一II型磁場刺激儀以及Y100型圓形線圈，治療前患者取平躺臥位，表面肌電電極放置在患兒手拇短展肌處，根據(jù)國際腦電10-20系統(tǒng)定位法結(jié)合經(jīng)顱磁刺激儀定位帽，先確定大腦半球的C3或C4點(相當(dāng)于雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū) DLPFC[8])，以C3或C4點為中心，前后上下每間隔1cm作為刺激點，刺激10次，至少有5次能夠在患兒手拇短展肌處檢測到波幅至少50uV的運動誘發(fā)電位，并確定該點為刺激靶點，該刺激強(qiáng)度為靜息運動閾值(RMT)。刺激時患者取仰臥位，圓形線圈拍表面與患兒大腦半球刺激靶點頭皮成切線45°角，刺激頻率：10Hz，刺激強(qiáng)度80%～120% RMT，刺激時間：1.5s，間歇時間：10s，每次治療時間為20min，每天1次，20d為1個療程，療程間間隔7～10d，連續(xù)治療3個月。

表1 2組患兒一般臨床資料比較

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 2組患兒均在入院時及康復(fù)治療后3個月后行腦干聽覺誘發(fā)電位(brain stem auditory evoked potential，BAEP)、腦電圖(electroencephalography，EEG)、四肢體感誘發(fā)電位(somatosensory evokedpotential，SEP)檢查，同時行昏迷恢復(fù)量表(Coma recovery scale-revised，CRS-R)評分評估患兒的意識狀態(tài)情況。①神經(jīng)電生理評估：EEG采用日本光電-1200C腦電圖儀，按國際10-20系統(tǒng)放置電極。 單、雙極導(dǎo)聯(lián)描記，每次描記不少于30min。BAEP采用DantecKeypoint肌電誘發(fā)電位儀,在隔音屏蔽室進(jìn)行測定,用10%水合氯醛誘導(dǎo)入睡或自然入睡，乳突置參考電極，額部發(fā)際置記錄電極，眉間置地極，通過短聲刺激，初始刺激強(qiáng)度120dBspl,刺激頻率為10Hz，平均疊加1000次，若波形分化清晰、易辨，則以10dBspl強(qiáng)度遞減，直至Ⅴ波消失，每耳至少重復(fù)2～3遍。SEP采用DantecKeypoint多功能神經(jīng)電位儀，用10%水合氯醛誘導(dǎo)入睡后檢查，分別刺激兩側(cè)正中神經(jīng)(腕橫紋上1cm)，在Erb點、C7及C3放置記錄電極，參考電極置于對側(cè)Erb點，前額Fz點接地，刺激強(qiáng)度10～18mA，刺激頻率3Hz，掃描時間50～100ms，疊加200次，重復(fù)測試2～3次以證明重復(fù)性好。對EEG、BAEP、SEP檢查按照我院神經(jīng)電生理室的正常參考值標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，同一項神經(jīng)電生理評估檢查由同一評估者進(jìn)行，然后根據(jù)檢查結(jié)果情況分別對EEG、BAEP、SEP進(jìn)行臨床分級。BAEP分級采用Hall分級判斷標(biāo)準(zhǔn)[10-11]：一般采用BAEP檢查結(jié)果較差的一側(cè)分級，Ⅰ級：正常；Ⅱ級：輕度異常，Ⅰ～Ⅴ波分化好，但有以下任何一種情況如Ⅰ、Ⅲ或(和)Ⅴ波PL延長，Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅴ或(和)Ⅰ～Ⅴ波IPL延長，Ⅲ～Ⅴ/Ⅰ～Ⅲ峰間潛伏期比>1，Ⅴ/Ⅰ波幅比<0.5；Ⅲ級：中度異常：Ⅲ和(或)Ⅴ波分化不良、重復(fù)性差或Ⅴ波缺失；Ⅳ級：重度異常：僅存有Ⅰ波或各波均缺失。EEG分級采用Young分級判斷標(biāo)準(zhǔn)[5,12-14]：I級：正常范圍，①α節(jié)律；②以α節(jié)律為主，伴有少數(shù)θ波。Ⅱ級：輕度異常，以θ波為主，伴有少數(shù)δ波。Ⅲ級：中度異常，δ波混合θ波，伴有少數(shù)α波；以δ波為主，無其他節(jié)律活動。Ⅳ級：嚴(yán)重異常，彌漫性δ波，并伴有短程電靜息；某些導(dǎo)聯(lián)散在δ波，其他導(dǎo)聯(lián)為電靜息。Ⅴ級：極度異常，幾乎平坦波；無腦電活動。SEP分級采用Judson分級判斷標(biāo)準(zhǔn)[10,15]：Ⅰ級：雙側(cè)CCT均正常；Ⅱ級：單側(cè)或雙側(cè)CCT延長或不對稱；Ⅲ級：單側(cè)或者雙側(cè)皮層電位波(N20波)消失。②CRS-R評分[9]：由2名主治及以上的康復(fù)?？漆t(yī)師進(jìn)行評估，且評估當(dāng)天患兒未使用過鎮(zhèn)靜劑及麻醉劑，以減少試驗誤差。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒BAEP、EEG、SEP分級變化比較 2組治療前BAEP、EEG、SEP分級組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。治療3個月后，對照組患兒BAEP、EEG、SEP分級與組內(nèi)治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組患兒BAEP分級與治療前及對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，EEG、SEP分級與治療前及對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2～4。

表2 2組治療前后BAEP分級比較 例

表3 2組治療前后EEG分級比較 例

表4 2組治療前后SEP比較 例

2.2 2組患兒治療后意識恢復(fù)變化比較 治療3個月后，2組患兒的CRS-R評分均較治療前明顯提高(P<0.01),且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

治療后，觀察組有13例意識恢復(fù)(神志轉(zhuǎn)清)，5例未恢復(fù)意識，意識恢復(fù)率為72.22%；對照組有8例意識恢復(fù)(神志轉(zhuǎn)清)，7例未恢復(fù)意識，意識恢復(fù)率為53.55%。觀察組患兒意識恢復(fù)率較對照組提高，但2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表5 2組患兒治療前后CRS-R評分比較 分，

3 討論

兒童腦炎、腦外傷、缺血缺氧性腦病等疾病都可導(dǎo)致嚴(yán)重的意識障礙，一般認(rèn)為大腦皮層廣泛受損或腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受損是造成意識障礙的主要原因，而意識障礙也可以引起機(jī)體一系列病理及生理改變，進(jìn)而加重腦損害程度，威脅病人生命。對意識障礙特別是嚴(yán)重腦損傷后意識障礙患兒早期的準(zhǔn)確評估及治療，可以顯著改善患兒預(yù)后。目前臨床上對于嚴(yán)重腦損傷后意識障礙患兒缺乏有效的診斷方法和治療手段，無法準(zhǔn)確評估預(yù)后，從而影響治療策略的制定，嚴(yán)重影響患兒的康復(fù)治療效果[16]。

目前無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在神經(jīng)醫(yī)學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域越來越得到大家重視，許多研究顯示大腦某些結(jié)構(gòu)或神經(jīng)元活動與認(rèn)知及運動功能相關(guān)。其中最常用無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)就是rTMS。rTMS作為一種有效的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控手段,是基于電磁感應(yīng)原理在大腦中形成足夠劑量的電場，能夠使神經(jīng)元去極化，從而調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性，改變腦電生理活動，改變大腦皮質(zhì)代謝和腦血流，影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生及傳遞，增加腦損傷細(xì)胞的可塑性，促進(jìn)大腦損傷神經(jīng)元的軸突修復(fù)，重新激活處于休眠狀態(tài)的神經(jīng)元或重新連接處于孤立狀態(tài)的腦區(qū)，進(jìn)而促進(jìn)大腦功能的恢復(fù)，從而達(dá)到促醒治療效果[17-20]；也有研究認(rèn)為研究認(rèn)為rTMS可以激活或抑制皮質(zhì)-皮質(zhì)、皮質(zhì)-皮質(zhì)下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動以及調(diào)節(jié)皮質(zhì)的可塑性，從而實現(xiàn)知覺的重塑[21-22]。許多成人意識障礙的相關(guān)研究證實rTMS能夠起到明顯的促醒治療效果[20,23]。2020年最新歐洲r(nóng)TMS指南指出rTMS治療在臨床有獲益的意識水平報道，但是由于樣本量太小不能提出任何證據(jù)級別或作出任何建議[8]。兒童的意識障礙發(fā)生在生命的早期階段，所以在促醒治療時還需考慮到兒童大腦的發(fā)育性因素，這還需要我們通過大量的臨床研究及臨床實踐進(jìn)一步探討。神經(jīng)電生理檢查可反映大腦皮層及腦干神經(jīng)傳導(dǎo)通路的功能狀態(tài)，從電生理角度反映腦神經(jīng)的功能狀態(tài)，對意識障礙的預(yù)后判斷具有一定價值[5-7]，2020年最新歐洲r(nóng)TMS指南也建議在未來的意識障礙研究中可以結(jié)合各種神經(jīng)生理學(xué)技術(shù)中繼續(xù)發(fā)掘，但是目前關(guān)于神經(jīng)電生理檢查對意識障礙的評估研究主要集中于成人[5,7,13-14,23]，而關(guān)于兒童意識障礙的神經(jīng)電生理檢查評估研究很少。

本研究通過對重癥腦損傷后意識障礙患兒行rTMS，并行相關(guān)的神經(jīng)電生理評估(BAEP、EEG、SEP)，觀察rTMS對重癥腦損傷后意識障礙患兒的神經(jīng)電生理影響及臨床促醒療效作用。通過3個月的rTMS治療，觀察組的EEG分級及SEP分級與對照組比較有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患兒意識恢復(fù)率較對照組提高，但兩組患兒意識恢復(fù)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這說明rTMS能改善重癥腦損傷后意識障礙患兒的神經(jīng)電生理情況，對重癥腦損傷后意識障礙患兒有促醒作用。但本研究的BAEP分級與對照組比較無明顯改善，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)， 這與既往部分研究結(jié)論不同[24]，這可能與實驗例數(shù)不足有關(guān)，或考慮有可能與rTMS作用的穿透深度不能有效作用于腦干有關(guān)。另外本實驗的觀察組患兒意識恢復(fù)率較對照組提高，但兩組患兒意識恢復(fù)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這可能是由于實驗例數(shù)偏少所致。目前關(guān)于rTMS的安全性在成人中已經(jīng)得到證實，既往相關(guān)的臨床研究均未見明顯不良反應(yīng)。本研究中所有患兒均對rTMS耐受性好，整個治療過程中均未見明顯不良反應(yīng)。

綜上所述, rTMS能改善重癥腦損傷后意識障礙患兒的神經(jīng)電生理情況，對重癥腦損傷后意識障礙患兒有促醒作用，為重癥腦損傷后意識障礙患兒的促醒康復(fù)治療提供臨床依據(jù)。當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性，如實驗設(shè)計欠完善、實驗病例數(shù)不足、追蹤觀察時間偏短、實驗觀察指標(biāo)局限等情況，此外對rTMS的臨床應(yīng)用實踐和經(jīng)驗不足，還需深入研究最佳的治療參數(shù)以及介入治療的時間，這均將在后續(xù)研究當(dāng)中進(jìn)一步改進(jìn)和完善。另外還可以考慮結(jié)合功能性磁共振成像等研究進(jìn)一步研究rTMS促醒治療的同時不同腦區(qū)功能的變化及其與神經(jīng)電生理之間的關(guān)系。