膽囊結(jié)石伴血糖異常的代謝和病程特點研究

汪鴻 顧靜 祁卉卉

膽囊結(jié)石是常見病、多發(fā)病,與種族、遺傳、地域、飲食等因素有關(guān)。我國人群膽囊結(jié)石患病率＞10%［1,2］,膽囊結(jié)石常與糖尿病同時存在,國外有資料報道,糖尿病患者伴膽囊結(jié)石的比率為14%～30%［3-5］。以往研究多認(rèn)為糖尿病常增加膽囊結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險［6,7］,而膽囊結(jié)石對血糖異常發(fā)生的影響少見報道。本文針對體檢人群中二者的檢出情況作進(jìn)一步分析,探討二者的相關(guān)性及對疾病防治的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6～12 月某體檢中心健康體檢人群中經(jīng)超聲診斷明確存在膽囊結(jié)石的患者423 例,年齡33～60 歲,男296 例,女127 例。將患者按FPG 水平分為血糖正常組(FPG＜6.1 mmol/L,249 例)及血糖異常組(FPG≥6.1 mmol/L,174 例)。

1.2 檢查方法 所有對象均測量身高、體重、BMI、SBP、DBP、腰圍、臀圍、WHR。記錄兩組患者的膽囊結(jié)石病程(＜5 年、5～10 年、＞10 年)及血糖異常組患者的血糖異常病程(＜5 年、5～10 年、＞10 年)。①貝克曼AU5400 全自動生化分析儀,血脂檢測用日本協(xié)和試劑盒,血糖檢測用上海“華可”試劑盒,尿酸檢測用日本和光試劑盒。采受檢者清晨空腹靜脈血,2 h 內(nèi)分離血清,分別測定FPG、TC、LDL-C、HDL-C、TG、UA。②用日本AlOKA 彩超儀做空腹膽囊檢查,膽囊結(jié)石超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：膽囊和(或)膽管內(nèi)強(qiáng)回聲光團(tuán),回聲光團(tuán)后伴聲影,膽囊內(nèi)回聲光團(tuán)依體位改變而移動。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計比較兩組臨床指標(biāo)(性別、年齡、BMI、WHR、SBP、DBP)、相關(guān)代謝指標(biāo)(FPG、TC、LDL-C、HDL-C、TG、UA),并分析兩組患者病程情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)比較 血糖異常組患者年齡(53.74±5.14)歲大于血糖正常組的(49.75±7.32)歲,BMI(27.25±3.65)kg/m2、WHR(0.93±0.05)、SBP(130.22±14.77)mm Hg、DBP(84.53±8.73)mm Hg 均高于對照組的(24.68±2.86)kg/m2、(0.87±0.06)、(122.75±15.71)mm Hg、(79.42±10.75)mm Hg,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；血糖正常組患者女性占比36.14%(90/249)高于血糖異常組的21.26%(37/174),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

2.2 兩組相關(guān)代謝指標(biāo)比較 血糖異常組FPG、TG、TC、UA 水平均明顯高于血糖正常組,HDL-C 水平低于血糖正常組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者的LDL-C 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.3 兩組患者病程情況分析 血糖異常組患者的膽囊結(jié)石病程≥5 年者129 例(74.1%)、病程＜5 年者45 例(25.9%),血糖異常病程≥5 年者29 例(16.7%)、病程＜5 年者145 例(83.3%)。見表3。血糖正常組患者的膽囊結(jié)石病程＞10 年者45 例(18.1%),病程5～10 年者69 例(27.7%),病程＜5 年者135 例(54.2%)。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較(n,±s)

表1 兩組臨床指標(biāo)比較(n,±s)

注：與血糖正常組比較,aP＜0.01

表2 兩組相關(guān)代謝指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組相關(guān)代謝指標(biāo)比較(±s)

注：與血糖正常組比較,aP＜0.05

表3 血糖異常組患者的病程情況分析［n(%),n=174］

3 討論

隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變,膽囊結(jié)石的發(fā)生近年來有迅速上升趨勢。就個體而言,膽囊結(jié)石的危險因素如下：隨著年齡增加,膽囊結(jié)石患病率升高,且和肥胖、腰圍的增加相關(guān)［8］,肥胖者膽囊收縮性發(fā)生改變導(dǎo)致危險性增加,高糖、動物脂肪、油炸食品、過量食油、過量飲酒、缺乏活動等均與膽囊結(jié)石的形成有關(guān)［9,10］。

糖尿病是膽囊結(jié)石的易患因素多見報道［3-5］,可能機(jī)制為糖尿病引起脂代謝紊亂,致高脂血癥,影響膽汁中膽固醇的飽和度,而成為膽固醇結(jié)石形成的重要因素；糖尿病所致肝細(xì)胞損傷使肝臟攝取和合成膽汁酸能力降低,使膽道膽固醇過飽和；糖尿病自主神經(jīng)功能障礙,脂餐后膽囊收縮功能不良、排空延遲,使膽汁淤滯,易形成結(jié)石［11］。

本研究中,血糖異常組患者的膽囊結(jié)石病程≥5 年者129 例(74.1%)、病程＜5 年者45 例(25.9%),血糖異常病程≥5 年者29 例(16.7%)、病程＜5 年者145 例(83.3%)。血糖正常組患者的膽囊結(jié)石病程＞10 年者45 例(18.1%),病 程5～10 年 者69 例(27.7%),病 程＜5 年 者135 例(54.2%)。有作者報道［12］,膽囊結(jié)石患者膽道長期慢性炎癥,造成膽、胰管共同開口處不暢,甚至梗阻,導(dǎo)致膽汁胰液倒流,從而激活胰酶,引起胰腺慢性炎癥損傷；膽囊結(jié)石患者高膽囊收縮素水平是誘發(fā)胰腺炎發(fā)生的因素之一,胰腺慢性損傷可導(dǎo)致β 細(xì)胞功能下降產(chǎn)生血糖升高［13］。Sekine 等［14］的研究顯示內(nèi)臟脂肪聚集在膽囊結(jié)石形成中起了重要作用,而內(nèi)臟肥胖亦可導(dǎo)致胰島素抵抗和高胰島素血癥,本次研究也顯示,血糖異常組患者的WHR 水平高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；另外,膽囊收縮是通過膽囊收縮素作用于膽囊收縮素受體而產(chǎn)生,由于胰島素抵抗和高胰島素血癥,膽囊可能對膽囊收縮素的感應(yīng)降低；其他胰島素抵抗增加膽囊結(jié)石形成的機(jī)制可能是通過激活乙酰輔酶A 還原酶起作用,不僅導(dǎo)致膽囊膽汁分泌增加,也使肝臟產(chǎn)生膽汁增加［15］；胰島素抵抗激活了脂肪組織的脂解作用,使游離脂肪酸釋放入肝加重了肝臟胰島素抵抗,而肝臟胰島素抵抗通過膽汁膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)影響膽汁膽固醇分泌,抑制膽汁酸合成酶從而減少膽汁酸合成,引起膽囊活動加強(qiáng)［16］,膽囊結(jié)石和胰島素抵抗相互影響、互為促進(jìn)。本研究中,血糖異常組患者年齡(53.74±5.14)歲大于血糖正常組的(49.75±7.32) 歲,BMI(27.25±3.65)kg/m2、SBP(130.22±14.77)mm Hg、DBP(84.53±8.73)mm Hg 均高于對照組的(24.68±2.86)kg/m2、(122.75±15.71)mm Hg、(79.42±10.75)mm Hg,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；血糖正常組患者女性占比36.14%(90/249)高于血糖異常組的21.26%(37/174),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。血糖異常組FPG、TG、TC、UA 水平均明顯高于血糖正常組,HDL-C 水平低于血糖正常組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者的LDL-C 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。這與之前的研究一致［17］,提示我國城市人群代謝綜合征和膽囊結(jié)石的發(fā)生密切相關(guān),隨著代謝綜合征各組成成分?jǐn)?shù)量的增加,膽囊結(jié)石風(fēng)險也隨之增加,這種情況在男性中的表現(xiàn)更為顯著。

在一項大型的前瞻性研究近10 年的隨訪中［12］,發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石的存在和糖尿病風(fēng)險增加相關(guān),這種關(guān)系在有較長膽囊結(jié)石病史的患者中更為顯著,本研究在分析兩組人群的病程特點后也得出同樣觀點；和另一項歐洲人群研究(EPIC-Potsdam study)結(jié)論一致［18］。或許可以用以下機(jī)制來解釋兩者的相關(guān)性：膽囊結(jié)石的高發(fā)病率往往伴有肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗和代謝綜合征,這些和2 型糖尿病共存的危險因素是膽囊結(jié)石患者易發(fā)胰島素抵抗、糖尿病的原因；近期研究推測可能有其他機(jī)制參與其中,在一項人類和實驗動物的研究發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石的形成與腸道菌群的關(guān)系,這個關(guān)聯(lián)可能因為膽汁酸分泌的異常,膽汁酸在調(diào)節(jié)腸道菌群正常代謝中起了關(guān)鍵作用［19］；另外幾項研究也提示,2 型糖尿病以及缺血性心臟病人群在合并膽囊結(jié)石后部分由于腸道菌群代謝紊亂而使發(fā)病風(fēng)險增加［20-22］。

近年研究均認(rèn)為女性膽囊結(jié)石患病率較高［23］,與女性腹型肥胖有關(guān),膽囊結(jié)石伴糖尿病的情況在女性中是否也更為顯著呢？本研究顯示：最終伴血糖異常者女性并不比男性顯著,推測年齡＜50 歲的女性雌激素對預(yù)防胰島素抵抗、降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險起到了保護(hù)作用［24,25］,相對于女性,男性在飲酒和高脂飲食攝入方面多于女性,當(dāng)長時間暴露于這些因素之后罹患糖尿病的風(fēng)險顯著增加。

本次研究顯示,現(xiàn)存膽囊結(jié)石增加胰島素抵抗以及糖尿病發(fā)病風(fēng)險,以此也提供了一個新的預(yù)防策略,首先積極預(yù)防膽囊結(jié)石,通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和習(xí)慣,如控制肉類、油脂類食物比重,增加素食比重、控制飲酒攝入等。新近的研究［26］提出調(diào)整膳食中脂肪酸構(gòu)成,增加ω-3 多不飽和脂肪酸可以改善膽汁膽固醇構(gòu)成,可能預(yù)防膽囊結(jié)石的形成；另外,一項針對素食者的研究［27］認(rèn)為,在素食男女中,年齡增加是膽囊結(jié)石發(fā)病的共同風(fēng)險,男性素食者總膽紅素水平偏高,女性素食者BMI 以及酒精消耗偏高可以作為膽囊結(jié)石發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測因素,由此可見合理膳食、保持正常體重、控制飲酒始終是預(yù)防膽囊結(jié)石的基礎(chǔ)；另外,基于膽汁酸對腸道菌群的可能影響,通過治療基礎(chǔ)胃腸道疾病、調(diào)節(jié)腸道菌群等來維護(hù)胃腸道健康達(dá)到預(yù)防膽囊結(jié)石、緩解糖尿病的目的,國內(nèi)一項研究顯示［21］,幽門螺桿菌感染和膽囊結(jié)石的發(fā)生亦有相關(guān)性,推測慢性炎癥可能促進(jìn)膽囊結(jié)石的形成,根除幽門螺桿菌治療或許有益于膽囊結(jié)石的預(yù)防。以上針對膽囊結(jié)石的防治建議尚需更多的研究證明其可行性以及進(jìn)一步闡明其潛在的生物學(xué)機(jī)制?？偨Y(jié)上述觀點及本研究結(jié)果,可以發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石和血糖異常存在共同的發(fā)病危險因素,如年齡增加、肥胖、高脂肪、高熱量飲食攝入等,在這些因素長期共同作用下,機(jī)體發(fā)生多種代謝紊亂,在不同時間點造成不同靶器官的損害。

綜上所述,膽囊結(jié)石與血糖異常常同時存在,可能互為因果。相對于血糖異常而言,膽囊結(jié)石普遍發(fā)病更早,易于被早期發(fā)現(xiàn)、治療,如果在早期積極預(yù)防膽囊結(jié)石、控制膽囊炎癥,進(jìn)行藥物、飲食干預(yù)或許能緩解胰島素抵抗、糖尿病的發(fā)生,尚待大樣本臨床資料研究。