杏貝止咳顆粒輔助治療兒童急性支氣管炎的效果

董文芳 王文妤 林 潔 鄔宇芬 袁姝華 張 皓 張 斌

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心呼吸科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心消化科，上海 200127

急性支氣管炎是兒童常見的呼吸道感染性疾病，早期多為病毒感染引起，常并發(fā)或繼發(fā)混合感染[1]，臨床上以咳嗽、咳痰或伴有喘息及反復(fù)發(fā)作為特征，兒童起病急、發(fā)展快[2]，重者甚至可出現(xiàn)呼吸困難[3]并發(fā)肺氣腫及心力衰竭危及生命[4-5]。大多數(shù)急性支氣管炎為自限性疾病，但病程有時(shí)持續(xù)10 d 以上，咳嗽持續(xù)時(shí)間甚至可長(zhǎng)達(dá)3 周[5]。雖然臨床表現(xiàn)良性，但仍可能發(fā)生支氣管堵塞導(dǎo)致喘息或呼吸困難等，影響兒童和父母的生活質(zhì)量。咳嗽、咳痰是其最常見的臨床癥狀。止咳化痰藥品種雖多，但兒科選擇范圍較小，西藥止咳藥較多含中樞鎮(zhèn)咳作用，抑制咳嗽反射、影響痰液排出，存在較大爭(zhēng)議[6]。由于患兒多年齡小、病程短，不便行過多檢查，臨床上多選用清熱解毒、止咳平喘的中成藥[7]。在循證醫(yī)學(xué)的環(huán)境下，越來越多地要求提供客觀有效性的治療。目前在醫(yī)學(xué)界關(guān)于如何客觀評(píng)價(jià)兒童止咳治療的臨床益處仍存在許多爭(zhēng)論。本研究旨在探討杏貝止咳顆粒輔助治療兒童急性支氣管炎的效果，為兒童急性支氣管炎的治療探索更好的中西醫(yī)結(jié)合治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—12 月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科門診就診的患兒。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第8 版[8]、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)兒科常見病診療指南》（2012）[6]，診斷為急性支氣管炎的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患兒存在先天性或遺傳性疾病者；②患兒合并嚴(yán)重心、肝、腎、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及結(jié)締組織系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病；③有證據(jù)診斷的肺炎以及長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作的慢性咳嗽者；④入組前已經(jīng)應(yīng)用治療急性支氣管炎的其他藥物如抗生素、止咳藥、激素等；⑤對(duì)治療方案內(nèi)的藥物過敏者。共有108 例患兒入組，其中男56 例，女52 例；年齡1～14 歲。所有入組者監(jiān)護(hù)人均知情同意。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組患兒分為治療組和對(duì)照組，各54 例。治療組男27 例，女27 例，平均年齡（3.30±1.62）歲，入組時(shí)平均發(fā)病時(shí)間（4.02±1.23）d；對(duì)照組男30 例，女24 例，平均年齡（3.80±2.01）歲，入組時(shí)平均發(fā)病時(shí)間（5.01±0.97）d。兩組患兒性別、年齡、發(fā)病時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，即抗感染及對(duì)癥治療。根據(jù)病原學(xué)選擇抗感染藥物，單純病毒感染不給予抗生素，細(xì)菌感染者給予口服頭孢克洛（禮來蘇州制藥有限公司，批號(hào)：D056816），肺炎支原體感染者給予口服阿奇霉素（輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：AW4935）治療，并給予氨溴特羅口服液（北京韓美藥品有限公司，批號(hào)：1909002）等常規(guī)對(duì)癥治療。治療組在對(duì)照組的常規(guī)西醫(yī)療法基礎(chǔ)上加服杏貝止咳顆粒（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：200103），1～3 歲患兒每次4 g，每日3 次；4～14 歲患兒每次8 g，每日3 次。療程為7 d。所有入組患兒均不再給予其他止咳或化痰的西藥及中藥、中成藥。

1.2.2 臨床療效評(píng)價(jià) ①臨床痊愈：治療后，咳嗽、咯痰、肺部體征均消失，不影響學(xué)習(xí)、生活和睡眠；②有效：治療后，咳嗽、咯痰、肺部體征均好轉(zhuǎn)，由重度變?yōu)橹卸?，或中度變?yōu)檩p度；③無效：治療后，咳嗽、咯痰、肺部體征無變化或加重?？傆行?臨床痊愈+有效。

1.2.3 咳嗽癥狀積分評(píng)價(jià) 咳嗽癥狀積分可準(zhǔn)確評(píng)估藥物治療對(duì)急性支氣管炎患兒癥狀改善的作用。根據(jù)咳嗽頻率、強(qiáng)度及對(duì)睡眠和日常生活影響程度劃分0～3 分4 個(gè)等級(jí)，得分為日間及夜間癥狀得分總和[9-10]。見表1。

表1 咳嗽癥狀積分表

1.2.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 觀察并記錄患兒在療程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如腹瀉、嘔吐、惡心、腹痛等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

治療組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患兒治療前后咳嗽癥狀積分比較

治療前及治療第7 天，兩組咳嗽癥狀積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療第3 天，治療組咳嗽癥狀積分顯著低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表3。

表3 兩組患兒治療前后咳嗽癥狀積分比較（分，）

表3 兩組患兒治療前后咳嗽癥狀積分比較（分，）

2.3 兩組患兒熱退時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間比較

治療組熱退時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組肺部啰音消失時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

表4 兩組患兒熱退時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間比較（d，）

表4 兩組患兒熱退時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間比較（d，）

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)比較

兩組患兒治療期間耐受良好，均堅(jiān)持完成療程。對(duì)照組出現(xiàn)1 例輕微頭痛、1 例大便稍溏稀，治療組出現(xiàn)2 例惡心，余未見明顯不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（3.7%比3.7%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

急性支氣管炎是兒童常見疾病，炎癥細(xì)胞分泌炎癥因子，氣管黏膜充血水腫、分泌物增多，小兒呼吸道解剖結(jié)構(gòu)未發(fā)育完善，易使阻塞氣道，導(dǎo)致咳嗽、咳痰、喘息[1]，當(dāng)痰液黏稠度過高時(shí)，可致分泌物黏附在黏膜上難以咳出，造成呼吸困難或呼吸道堵塞等呼吸系統(tǒng)疾病。故而及時(shí)止喘祛痰、保持氣道通暢是治療的基本原則。從中醫(yī)角度，小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，寒暖不知自調(diào)，易外邪入侵，外感時(shí)邪易熱化，入里化熱，壅遏于肺所致，故而治療原則為清熱化痰、宣肺定喘、滋陰潤(rùn)肺。中醫(yī)在治療學(xué)上強(qiáng)調(diào)辨證論治與因人治宜，在治療兒童急性支氣管炎方面方法較多[11-12]。近些年，中藥被廣泛應(yīng)用于臨床，選擇合適的藥物達(dá)到理想的療效并減少不良反應(yīng)值得深入研究，本研究旨在觀察杏貝止咳顆粒聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療兒童急性支氣管炎的臨床效果，希望能為中西醫(yī)結(jié)合治療兒童呼吸道疾病指引新的方向。

國(guó)外研究報(bào)道，4 項(xiàng)臨床試驗(yàn)包括457 例患兒以及15 項(xiàng)觀察性研究包含4870 例患兒的研究中，急性支氣管炎癥狀通常持續(xù)7～15 d，50%的患兒呼吸道癥狀改善于第13 天[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，杏貝止咳顆粒聯(lián)合傳統(tǒng)西醫(yī)療法治療兒童急性支氣管炎，早期用藥可在第3 天即顯著減少咳嗽，提高治療的總有效率、縮短熱退時(shí)間，且在不良反應(yīng)方面與傳統(tǒng)西醫(yī)療法相仿。因此，杏貝止咳顆粒有良好的治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生少。

杏貝止咳顆粒源于國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授治療外感咳嗽表寒里熱證的經(jīng)驗(yàn)方，以《宋·太平惠民合劑局方》三拗湯[14]、《金匱要略》桔梗湯為基礎(chǔ)加味組成，是由麻黃（蜜炙）、苦杏仁、桔梗、前胡、浙貝母、甘草、北沙參、百部、木蝴蝶等多種中藥組成[15]，具有清宣肺氣、止咳化痰、廣譜抗菌及抗病毒等作用，臨床上可應(yīng)用于急性支氣管炎[16]。方中麻黃、苦杏仁為君藥，麻黃（蜜炙）宣肺氣、開腠理、通毛竅而發(fā)汗解表[14]，苦杏仁辛散苦降、降氣止咳、宣肺平喘。桔梗、前胡、浙貝母為臣藥，桔梗宣肺利咽、祛痰寬胸，前胡入肺經(jīng)，功能降氣祛痰，宣散風(fēng)熱，適用于肺氣不降之喘咳、胸悶吐痰[17]，浙貝母清瀉肺熱、化痰止咳[18]。百部、北沙參、木蝴蝶為佐藥，百部甘潤(rùn)苦降、入肺經(jīng)潤(rùn)肺降氣止咳[19]，北沙參養(yǎng)肺陰清肺熱[20]，木蝴蝶清肺熱、利咽喉、化痰止咳[21]。甘草為使藥，清熱解毒、祛痰止咳、調(diào)和諸藥[22]。方中生物堿類、黃酮類、揮發(fā)油類有效成分[23]，能緩解組胺或乙酰膽堿所致的呼吸道阻力增加、舒張支氣管平滑肌，促進(jìn)祛痰、平喘、鎮(zhèn)痛、解熱、降溫，并對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌等不同程度的抗菌作用。麻黃中所含的麻黃堿、偽麻黃堿、揮發(fā)油均可平喘[24]?？嘈尤受赵诿傅淖饔孟滤猱a(chǎn)生氫氰酸而鎮(zhèn)咳平喘，且增加巨噬細(xì)胞和吞噬功能發(fā)揮抗炎作用[25]。桔梗皂苷增加支氣管黏膜分泌從而稀釋痰液易于排出，總次皂苷能減少咳嗽，抗炎強(qiáng)度與阿司匹林相似[26]。前胡中白花前胡丙素和紫花前胡苷能促進(jìn)小鼠氣管排泌酚紅，具有祛痰作用。香豆素類有解熱鎮(zhèn)痛抗炎、抑制肝藥酶活性的作用，抑制炎癥初期血管通透性。前胡苷具有抗菌、抗真菌作用[17]。浙貝母中浙貝甲素和浙貝乙素都有很強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用。百部所含生物堿能降低動(dòng)物呼吸中樞興奮性而抑制咳嗽反射，起到止咳作用[27]，百部總生物堿對(duì)組胺所致豚鼠支氣管平滑肌痙攣有緩慢而持久的松弛作用，作用強(qiáng)度與氨茶堿相當(dāng)[28]，對(duì)肺炎球菌、乙型溶血型鏈球菌、腦膜炎球菌、金黃色葡萄球菌等有不同程度的抑制作用[29]。北沙參有明顯的鎮(zhèn)咳作用，延長(zhǎng)咳嗽的潛伏期明顯，且祛痰作用較好。木蝴蝶中黃芩苷能減少氨水引起的小鼠咳嗽次數(shù)并延長(zhǎng)潛伏期，木蝴蝶能增加小鼠氣管酚紅的排泌作用，表明木蝴蝶具有鎮(zhèn)咳、祛痰功效[21]。甘草中甘草總黃酮、甘草酸可通過抑制MUC5AC 基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)咽喉及支氣管的分泌，使痰容易咳出，抑制黏液過度產(chǎn)生和氣道滴注脂多糖或白介素-4 引起的上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)[30]。異甘草素、甘草次酸、甘草酸協(xié)同麻黃堿可調(diào)節(jié)-AR信號(hào)通路，發(fā)揮平喘作用。甘草酸及甘草次酸在體外對(duì)金黃色葡萄球菌、結(jié)核桿菌、肺炎克雷伯菌等均有抑制作用[31]，甘草酸、甘草多糖對(duì)呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、SARS 病毒、水皰性口炎病毒等均有明顯抑制作用[32]。

小兒為純陽(yáng)體制、臟腑嬌嫩，肺常不足、衛(wèi)外不固，多寒暖不能自調(diào)，易受外邪支氣管炎。其中風(fēng)邪為百病之長(zhǎng)，常夾其他邪氣入侵，外邪從皮毛或口鼻而入，肺衛(wèi)受邪、肺失宣肅，廢棄上逆[33]。風(fēng)為陽(yáng)邪，化熱最速，故小兒風(fēng)寒咳嗽大多委實(shí)短暫并化熱入理，出現(xiàn)熱性咳嗽[34]。在兒童支氣管炎早期即采用中西醫(yī)結(jié)合治療，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用杏貝止咳顆?？梢悦黠@減少咳嗽，促進(jìn)患兒體溫恢復(fù)，提高治療有效率，不良反應(yīng)發(fā)生少，是一個(gè)安全有效的治療方法。此外，杏貝止咳顆粒入選江蘇省新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)辨治方案，可見其已獲得專家認(rèn)可，值得臨床推廣。

本研究觀察了杏貝止咳顆粒聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療兒童支氣管炎的臨床效果，但研究樣本量小、周期較短。作為治療兒童支氣管炎的中藥顆粒，其藥理、安全性需進(jìn)一步研究。在今后的研究中，可進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量，針對(duì)不同的兒童呼吸道疾病、給予不同藥品的研究觀察，并長(zhǎng)期隨訪研究對(duì)象的肝腎功能、白介素水平、肺功能、免疫功能及生活質(zhì)量評(píng)估[35]，為中西醫(yī)結(jié)合治療兒童呼吸道疾病探索新的循證醫(yī)學(xué)思路。