急性白血病患兒住院期間感染性腹瀉影響因素病例對照研究

陳琳，葛錚錚，張曉艷

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心 血液腫瘤科，上海200127）

作為兒童最常見的惡性腫瘤性疾病， 目前白血病的5 年無病生存率已有很大提高[1]。 然而在整個診療過程中， 患兒都可能經(jīng)歷治療引起的各種不適或不良反應(yīng)，其中腹瀉就是最常見的癥狀之一[2]。Li R等對134 例急性淋巴細(xì)胞性白血病患兒的縱向調(diào)查，結(jié)果顯示化療前、誘導(dǎo)期、鞏固期、維持期的腹瀉發(fā)生率分別為1.5%、10.4%、9.0%、9.0%[3]。 作為腸道常見癥狀，白血病患兒的腹瀉由諸多原因引起，包括化療相關(guān)性腹瀉、感染性腹瀉、中性粒細(xì)胞缺乏性腸炎等[4-5]。其中各類病原體導(dǎo)致的感染性腹瀉，又稱急性胃腸炎，不但會造成白血病患兒脫水、水電解質(zhì)紊亂，更會因細(xì)菌移位導(dǎo)致全身敗血癥、甚至膿毒血癥性休克的風(fēng)險，增加住院天數(shù)、危及患兒預(yù)后[6]。 由于現(xiàn)有文獻(xiàn)未能明確區(qū)分各類腹瀉， 因此尚無急性白血病患兒感染性腹瀉及其影響因素的報道。 本研究擬分析急性白血病患兒住院期間感染性腹瀉的現(xiàn)狀及其影響因素，以期降低感染性腹瀉風(fēng)險、改善急性白血病患兒預(yù)后提供參考和依據(jù)。

1 對象及方法

1.1 研究對象 采用方便抽樣法，選取上海市某三級甲等兒童專科醫(yī)院2017 年7 月—2018 年7 月血液腫瘤科病房的急性白血病患兒作為研究對象。

1.1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)骨髓穿刺病理診斷為急性白血??；（2）年齡為28 d 至18 歲；（3）家長理解并同意參與研究。 排除標(biāo)準(zhǔn)： 預(yù)期壽命≤30 d 的患兒。 感染性腹瀉根據(jù)我國衛(wèi)生部2001 年頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》（試行）診斷[7]，符合下述3 條之一即可診斷：（1）急性腹瀉，糞便常規(guī)鏡檢白細(xì)胞≥10 個/ 高倍視野；（2）急性腹瀉，或伴發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛等；（3）急性腹瀉≥3 次/d，連續(xù)2 d，或水瀉≥5 次/d。 其中“急性腹瀉” 次數(shù)定義為≥3次/24 h。 由主治醫(yī)師根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)明確診斷，同時排除慢性腹瀉急性發(fā)作、非感染性因素，例如腹部腫瘤等疾病原因、化療或抗菌藥物等治療原因、心理緊張等所致的腹瀉。

1.1.2 樣本量 使用PASS 軟件估算不配對、 且病例數(shù)與對照組例數(shù)不等的樣本含量。 參考文獻(xiàn)[8]及專家意見， 設(shè)定α=0.05，β=0.10，P2=0.33，OR1=2.8，R=15， 選擇雙側(cè)檢驗。 結(jié)果顯示病例組至少為42例，對照組至少為630 例。

1.2 研究方法 回顧性分析2 組患者的臨床資料，納入患兒的一般資料，包括年齡、性別、身高以及體質(zhì)量，參考相關(guān)文獻(xiàn)[9-16]及兒童血液腫瘤護(hù)理專家意見，收集患兒住院期間血紅蛋白水平、治療史、住院所處季節(jié)及飲食類型。 血紅蛋白水平為患兒發(fā)生腹瀉當(dāng)日數(shù)值（感染性腹瀉組）或住院期間最低值（對照組），以重度貧血標(biāo)準(zhǔn)劃分為2 級，即血紅蛋白濃度＞60 g/L 及≤60 g/L。治療史包含腹瀉前（感染性腹瀉組）或住院期間（對照組）有無使用阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素及有無輸血治療。

1.3 資料收集方法 由研究者本人依據(jù)急性白血病患兒住院期間感染性腹瀉臨床觀察表， 查詢電子病歷系統(tǒng)， 回顧性收集2017 年7 月—2018 年7 月所有符合標(biāo)準(zhǔn)的患兒的臨床資料。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 分析數(shù)據(jù)， 計數(shù)資料采用頻數(shù)、 構(gòu)成比描述， 組間比較采用卡方檢驗；正態(tài)分布的計量資料采用X±S 描述，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；偏態(tài)分布的計量資料，采用M（P25，P75）描述，組間比較采用秩和檢驗；急性白血病住院患兒感染性腹瀉的影響因素分析采用二分類Logisitic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性白血病住院患兒感染性腹瀉影響因素的單因素分析 2017 年7 月—2018 年7 月共有1 341 例患兒符合標(biāo)準(zhǔn)，全部納入本組研究。 其中，發(fā)生腹瀉48 例，研究期間感染性腹瀉發(fā)生率為3.58%。 以是否發(fā)生感染性腹瀉為標(biāo)準(zhǔn)， 分為病例組（感染性腹瀉組）（n=48），對照組（非感染性腹瀉組）（n=1 293），比較年齡、性別、身高、體質(zhì)量、血紅蛋白水平、有無使用阿糖胞苷、有無使用蒽環(huán)類藥物、有無使用糖皮質(zhì)激素、有無輸血治療、住院所處季節(jié)及飲食類型，對急性白血病患兒發(fā)生感染性腹瀉的影響。結(jié)果顯示，不同性別的急性白血病住院患兒， 其發(fā)生感染性腹瀉風(fēng)險比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；不同年齡、身高、體質(zhì)量、血紅蛋白水平、有無使用阿糖胞苷、有無使用蒽環(huán)類藥物、有無使用糖皮質(zhì)激素、有無輸血治療、 住院所處季節(jié)及飲食類型的急性白血病住院患兒，其發(fā)生感染性腹瀉風(fēng)險比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 急性白血病住院患兒發(fā)生感染性腹瀉相關(guān)因素的單因素分析

續(xù)表1

2.2 急性白血病住院患兒感染性腹瀉影響因素的多因素分析 以是否發(fā)生感染性腹瀉為因變量（1=發(fā)生感染性腹瀉，0=未發(fā)生感染性腹瀉），單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的10 個因素（年齡、身高、體質(zhì)量、血紅蛋白水平、有無使用阿糖胞苷、有無使用蒽環(huán)類藥物、有無使用糖皮質(zhì)激素、有無輸血治療、住院所處季節(jié)及飲食類型）為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：急性白血病患兒住院期間發(fā)生感染性腹瀉的危險因素為使用過阿糖胞苷 （P=0.001）、使用過蒽環(huán)類藥物（P=0.002）、使用過糖皮質(zhì)激素（P=0.009）、有過輸血治療（P＜0.001）、住院時處于夏季（P=0.012）以及非固體飲食（P＜0.001）；身高為其保護(hù)性因素（P＜0.001），見表2。

表2 急性白血病患兒發(fā)生感染性腹瀉相關(guān)因素的二分類Logistic 回歸分析（n=1 341）

3 討論

3.1 急性白血病住院患兒感染性腹瀉發(fā)生率為3.58%本研究結(jié)果顯示，本組急性白血病住院患兒的感染性腹瀉發(fā)生率為3.58%， 與以往國內(nèi)外研究結(jié)果不同[3，17-18]。 馮芳茗等[17]對125 例住院癌癥患兒的調(diào)查，顯示腹瀉發(fā)生率為16.8%；Ye 等[18]在中國大陸的調(diào)查顯示，晚期腫瘤患兒腹瀉發(fā)生率為16.6%；而Li等調(diào)查中[3]，134 例急性淋巴細(xì)胞性白血病患兒不同階段的腹瀉發(fā)生率為1.5%～10.4%。 研究結(jié)果之間的差異原因，首先是研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)不同，其次以往研究僅聚焦腹瀉，但未明確區(qū)分各類腹瀉。

3.2 急性白血病住院患兒感染性腹瀉的影響因素

3.2.1 有過輸血治療 本研究結(jié)果顯示，有過輸血治療是急性白血病患兒住院期間發(fā)生感染性腹瀉的獨立危險因素（OR=10.043，P＜0.001），即有過輸血治療的急性白血病患兒， 其住院期間感染性腹瀉發(fā)生率是未有輸血治療的急性白血病患兒的10.043 倍，與國內(nèi)外類似研究結(jié)果的基本一致[19-20]。 究其原因，輸血會產(chǎn)生輸血相關(guān)性免疫調(diào)節(jié)[21]，增加抑制性T 細(xì)胞活性，抑制天然殺傷細(xì)胞活性，使患兒更易感染[22-23]。本研究中的輸血治療指的是懸浮紅細(xì)胞及血小板的輸注，由此可證明患兒曾出現(xiàn)過重度或極重度貧血、血小板低下的情況。 貧血狀態(tài)嚴(yán)重影響患兒的正常免疫功能，可增加感染及腹瀉的發(fā)生率[11，24]。其次，血小板低下患兒易導(dǎo)致出血， 而出血會導(dǎo)致患者皮膚黏膜屏障破壞，為細(xì)菌生長繁殖提供良好的培養(yǎng)皿，以消化道表現(xiàn)尤為突出[25]。 因此有過輸血治療的患兒更易發(fā)生感染性腹瀉。

3.2.2 使用過阿糖胞苷、 蒽環(huán)類藥物或糖皮質(zhì)激素

本研究結(jié)果顯示，阿糖胞苷（OR=7.345，P=0.001）、蒽環(huán)類藥物的使用（OR=4.004，P=0.002）是急性白血病患兒發(fā)生感染性腹瀉的危險因素， 即使用過阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物的急性白血病患兒， 其住院期間感染性腹瀉發(fā)生率是未使用過這2 類藥物的急性白血病患兒的7.345 和4.004 倍。與國內(nèi)外類似研究結(jié)果的基本一致[26-27]。 究其原因，這2 類藥物均為常見急性白血病患兒化療藥物， 其不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、感染及胃腸道黏膜炎等[28-29]。 胃腸道黏膜炎最常見的癥狀為腹瀉[30]，而嚴(yán)重骨髓抑制階段的患兒易引發(fā)各類感染癥狀[13，31]。糖皮質(zhì)激素的使用是急性白血病患兒發(fā)生感染性腹瀉的另一高風(fēng)險因素（OR=3.669，P=0.009），即使用過糖皮質(zhì)激素類藥物的急性白血病患兒，其住院期間感染性腹瀉發(fā)生率是未使用過糖皮質(zhì)激素類藥物的急性白血病患兒的3.669 倍。 與國內(nèi)研究結(jié)果相似[11]。 究其原因，糖皮質(zhì)激素是常用的免疫抑制劑之一，可削弱機(jī)體的抵抗力，或使體內(nèi)隱性感染病灶擴(kuò)展和播散，容易誘發(fā)病毒、細(xì)菌、真菌等感染[32-33]。 因此，使用阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物或糖皮質(zhì)激素會增加住院急性白血病患兒發(fā)生感染性腹瀉的概率。

3.2.3 非固體飲食 本研究結(jié)果顯示， 非固體飲食是急性白血病患兒發(fā)生感染性腹瀉的危險因素（OR=6.210，P＜0.001）， 即食用非固體食物的急性白血病患兒， 其住院期間感染性腹瀉發(fā)生率是食用過固體食物的急性白血病患兒的6.210 倍。 本研究中非固體食物指流質(zhì)、半流質(zhì)等，用于因高熱、術(shù)后、口腔炎等問題難以進(jìn)食固體食物的急性白血病患兒。與常規(guī)飲食的患兒相比，此類患兒的全身營養(yǎng)狀況、胃腸道耐受度相對較差。同時與固體食物相比，非固體食物所含能量和營養(yǎng)素密度均不足[34]，屬于過渡期膳食，更易加重患兒的營養(yǎng)不良。 然而，營養(yǎng)不良又易引發(fā)感染，對于胃腸道耐受度差的患兒而言，其首發(fā)感染部位可能表現(xiàn)在腸道， 因此會增加引起感染性腹瀉的風(fēng)險。

3.2.4 住院時處于夏季 本研究結(jié)果顯示， 夏季是急性白血病住院患兒發(fā)生感染性腹瀉的危險因素（OR=2.478，P=0.012）， 即住院時處于夏季的急性白血病患兒， 其住院期間感染性腹瀉發(fā)生率是住院時處于非夏季的急性白血病患兒的2.478 倍。 與國內(nèi)類似研究的結(jié)果相一致[35]。 究其原因，夏季空氣濕度大，溫度高，易導(dǎo)致發(fā)生主要引起腹瀉的細(xì)菌、病毒在夏季大量繁殖[36]，易引發(fā)各類消化道傳染病[37]。

3.2.5 身高 本研究結(jié)果顯示， 身高是急性白血病患兒發(fā)生感染性腹瀉的保護(hù)性因素（OR=0.971，P＜0.001），即身高越高，患兒越不易發(fā)生感染性腹瀉。與國內(nèi)研究結(jié)果一致。 富振英等[38]使用全國營養(yǎng)監(jiān)測現(xiàn)場調(diào)查資料分析結(jié)果顯示兒童腹瀉的發(fā)生與身高呈負(fù)相關(guān)。 而格鵬飛等研究也發(fā)現(xiàn)生長遲緩的兒童發(fā)生腹瀉的幾率高于正常兒童[39]。 究其原因，身高是反應(yīng)兒童生長發(fā)育、營養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo)，因此身高越高，生長發(fā)育及營養(yǎng)狀態(tài)越好，越不易發(fā)生感染性腹瀉。

4 對策

本研究結(jié)果顯示，有過輸血治療、使用過阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素、身高矮小、非固體飲食及住院時處于夏季的急性白血病患兒， 為發(fā)生感染性腹瀉的高風(fēng)險患兒。 建議醫(yī)護(hù)人員：（1）加強(qiáng)評估高風(fēng)險患兒（即使用過阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素，有過輸血治療，身高矮小及非固體飲食的患兒）的糞便的性、質(zhì)、量、腹部異常癥狀和體征及其他感染癥狀[40]，可由原來每日評估增加為每班評估，有異常時及時予以抗感染及止瀉等對癥治療。（2）在夏季或溫度、濕度較高的時期，保證環(huán)境溫濕度適宜，有條件可采用新風(fēng)系統(tǒng)或增加消毒頻次， 以降低空氣及環(huán)境中的致病菌的數(shù)量[41]。 減少外源性感染的機(jī)率，例如嚴(yán)格控制探視人員、要求所有陪護(hù)及探視人員進(jìn)入病區(qū)后更換衣物及換鞋等措施以及強(qiáng)調(diào)使用流動水與肥皂洗手[42]，尤其是在餐前餐后及便前便后的手衛(wèi)生[43]。 （3）對身高矮小及食用非固體食物的高風(fēng)險患兒， 邀請營養(yǎng)團(tuán)隊及兒童保健團(tuán)隊共同參與， 確?；純涸诨A(chǔ)疾病治療的同時保證營養(yǎng)的充足，從而減少感染性腹瀉的風(fēng)險。加強(qiáng)對患兒及其家屬預(yù)防感染性腹瀉的健康宣教及相關(guān)飲食宣教，強(qiáng)調(diào)采取與年齡相適應(yīng)的正常飲食[40]；對于嬰兒應(yīng)及時添加輔食，不改變其日常飲食習(xí)慣，不停止母乳喂養(yǎng)[43]，并保證患兒喂奶時的奶具清潔及配方奶的現(xiàn)配現(xiàn)用；同時指導(dǎo)家屬記錄膳食日記，由護(hù)理人員定期查看評估，及時發(fā)現(xiàn)可能存在的飲食風(fēng)險。

5 本研究的不足

本研究主要的不足之處在于只選擇1 家三級甲等兒童專科醫(yī)院的患兒進(jìn)行研究， 是否具有代表性尚不明確， 在今后的研究中可擴(kuò)大研究對象的選擇范圍，更進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)研究。