靜息態(tài)功能腦連接的空間動(dòng)態(tài)分析及分類研究

高 晉，趙云芃，Godfred Kim Mensah，李欣蕓，劉志芬，陳俊杰，郭 浩

1.太原理工大學(xué) 信息與計(jì)算機(jī)學(xué)院，太原030024

2.太原理工大學(xué) 藝術(shù)學(xué)院，山西 晉中030600

3.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 精神衛(wèi)生科，太原030000

靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡(luò)分析[1]使用基于血液氧合水平（Blood Oxygenation Level Dependent，BOLD）的功能磁共振成像技術(shù)，是研究大腦功能的一種重要方法[2]。研究表明，神經(jīng)精神疾病患者的臨床表現(xiàn)與其大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接異常是相關(guān)的[3]。腦網(wǎng)絡(luò)與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合的方法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用到腦疾病的診斷[4]中，如精神分裂癥[5]、阿爾茲海默癥[6]、癲癇癥[7]等。因此，靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡(luò)分析方法在腦疾病的分析和診斷中非常重要。

在傳統(tǒng)的腦網(wǎng)絡(luò)分析中，隱含的假設(shè)是大腦功能連接在整個(gè)靜息態(tài)功能磁共振掃描過程中是恒定不變的[8]。然而，無論是在經(jīng)驗(yàn)上還是通過實(shí)驗(yàn)都證明了大腦功能連接隨時(shí)間推移而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化[9]。Wee等使用滑動(dòng)窗口的方法構(gòu)建了靜息態(tài)時(shí)間動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，并應(yīng)用于早期輕度認(rèn)知障礙病人的識(shí)別中[10]。

此外，近期的研究發(fā)現(xiàn)除了時(shí)間動(dòng)態(tài)性外，腦網(wǎng)絡(luò)存在著顯著的空間動(dòng)態(tài)性。目前，領(lǐng)域內(nèi)關(guān)于空間動(dòng)態(tài)的定義主要有兩個(gè)方面：一是以腦區(qū)內(nèi)體素BOLD信號(hào)值隨體素空間位置變化的動(dòng)態(tài)變化來表示腦區(qū)的空間動(dòng)態(tài)性[11-12]；二是以腦區(qū)與腦區(qū)邊緣體素之間的連接隨邊緣體素位置變化的動(dòng)態(tài)變化[13-14]。同時(shí)，空間動(dòng)態(tài)在提取更豐富的特征及提高分類準(zhǔn)確率上也取得了顯著的效果。Gopal等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明精神分裂癥病人與正常對(duì)照組相比，顳上回與顳中回腦區(qū)的空間動(dòng)態(tài)性增大[15]。接標(biāo)等提取腦區(qū)的空間動(dòng)態(tài)特征，用于AD/MCI分類，發(fā)現(xiàn)空間動(dòng)態(tài)可以提高AD/MCI的分類性能[16]。

但是，上述研究的研究對(duì)象都是腦網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)（成分或腦區(qū)）的空間動(dòng)態(tài)，并沒有研究針對(duì)腦區(qū)空間動(dòng)態(tài)變化所引起的功能連接變化開展工作。同時(shí)，無論是時(shí)間損耗上還是空間存儲(chǔ)上，每個(gè)腦區(qū)成千上萬的體素?cái)?shù)在計(jì)算腦連接空間動(dòng)態(tài)時(shí)都會(huì)使得算法復(fù)雜性很高。因此，如何表示腦連接的空間動(dòng)態(tài)變化來更加有效地提取特征是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題?；诖耍ㄟ^高維模板將每個(gè)腦區(qū)內(nèi)體素整合成多個(gè)子腦，以兩腦區(qū)子腦之間功能連接隨空間位置變化的動(dòng)態(tài)變化來表示兩個(gè)腦區(qū)之間功能連接的空間動(dòng)態(tài)。

本文提出了一種基于腦連接空間動(dòng)態(tài)的分類方法。具體地說，本文以抑郁癥為疾病基礎(chǔ)，采用AAL模板進(jìn)行腦區(qū)分割，計(jì)算功能連接矩陣，計(jì)算NBS（Network-Based Statistic）差異連接，提取差異連接的空間動(dòng)態(tài)特征，選取KS 檢驗(yàn)p ＜0.05 的特征作為分類特征進(jìn)行分類器模型構(gòu)建。結(jié)果表明：與傳統(tǒng)的分類特征相比，研究中提取的差異連接空間動(dòng)態(tài)特征分類性能更高。

1 數(shù)據(jù)

1.1 被試

本研究在實(shí)驗(yàn)之前招募了包括38名首發(fā)未用藥的抑郁癥（MDD）患者和28 名健康被試共66 名被試。患者都為山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科所確診的中國(guó)籍漢族抑郁癥患者。本研究在山西省醫(yī)學(xué)委員會(huì)的建議之下，按照世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言與所有被試簽署了書面協(xié)議。所有被試基本信息統(tǒng)計(jì)如表1所示。

表1 被試基本信息統(tǒng)計(jì)

1.2 數(shù)據(jù)采集與預(yù)處理

數(shù)據(jù)的采集工作在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院由熟悉磁共振操作的放射科醫(yī)生來完成。所有被試都在3T超導(dǎo)磁共振掃描儀（Siemens Trio 3-Tesla scanner，Siemens，Erlangen，Germany）下進(jìn)行靜息狀態(tài)下的功能磁共振成像（fMRI）。在掃描過程中，被試頭部被海綿固定以防止產(chǎn)生頭動(dòng)位移，同時(shí)要求參與者放松，閉上眼睛，不去想特定的事情但不能入睡。每個(gè)掃描包括248 個(gè)連續(xù)的EPI 功能圖像，掃描參數(shù)設(shè)置如下：射頻重復(fù)時(shí)間為2 s，存儲(chǔ)矩陣為64×64，回波時(shí)間為30 ms，層厚與層間間隔分別為4 mm 和0 mm，成像視野為192×192 mm。由于初始磁共振信號(hào)的不穩(wěn)定性以及被試對(duì)環(huán)境的自適應(yīng)性，前十個(gè)功能圖像的時(shí)間序列被丟棄。

圖像預(yù)處理使用的是SPM8工具包（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）。首先對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行時(shí)間片校正和頭動(dòng)校正。剔除頭動(dòng)大于3 mm 或轉(zhuǎn)動(dòng)大于3°的被試數(shù)據(jù)，最終獲得了66例被試數(shù)據(jù)。然后，圖像進(jìn)行12維度的優(yōu)化仿射變換，將其標(biāo)準(zhǔn)化到3 mm體素的MNI標(biāo)準(zhǔn)空間中。最后，進(jìn)行線性降維和低頻濾波處理。

2 方法框架

針對(duì)靜息態(tài)腦連接的空間動(dòng)態(tài)分類方法，圖1給出了該方法的框架，包括以下步驟：第一步，數(shù)據(jù)采集與預(yù)處理；第二步，腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，計(jì)算每個(gè)被試的功能腦連接矩陣，使用NBS 方法獲取組間差異連接；第三步，特征提取及選擇，這里提取了腦連接空間動(dòng)態(tài)特征，使用KS檢驗(yàn)進(jìn)行特征選擇；最后，SVM 訓(xùn)練與預(yù)測(cè)，使用10 折交叉驗(yàn)證進(jìn)行分類器模型構(gòu)建。

圖1 本方法的框架

2.1 腦區(qū)分割

本研究在數(shù)據(jù)預(yù)處理后，根據(jù)AAL（Anatomical Automatic Labeling）模板將大腦劃分為90個(gè)（左右半腦各45 個(gè)）腦區(qū)。通過計(jì)算每個(gè)腦區(qū)內(nèi)所有體素在不同時(shí)間點(diǎn)的BOLD信號(hào)值的算術(shù)平均值來獲得90個(gè)腦區(qū)的平均時(shí)間序列。

為了進(jìn)一步表示腦連接的空間動(dòng)態(tài)，本研究根據(jù)基于AAL模板的獨(dú)立腦區(qū)進(jìn)一步劃分得到的Parc1501模板將大腦劃分為1 501個(gè)腦區(qū)[17]。然后，提取1 501個(gè)腦區(qū)平均時(shí)間序列。這里的Parc1501 模板的每一個(gè)腦區(qū)只且一定包含于AAL模板的一個(gè)腦區(qū)中。例如，AAL90模板下的左側(cè)中央前回在Parc1501模板下被劃分為32個(gè)規(guī)模更小的子腦。兩模板的節(jié)點(diǎn)映射如圖2。

圖2 兩模板節(jié)點(diǎn)映射圖

2.2 腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

在獲取到AAL 模板90 個(gè)腦區(qū)的時(shí)間序列后，本研究以90個(gè)腦區(qū)作為節(jié)點(diǎn)，以節(jié)點(diǎn)之間的功能連接（Pearson相關(guān)系數(shù)）構(gòu)建功能連接網(wǎng)絡(luò)。對(duì)于每個(gè)被試，本研究獲得一個(gè)90×90的加權(quán)全連接網(wǎng)絡(luò)。第i 個(gè)腦區(qū)與第個(gè)j 腦區(qū)之間的Pearson相關(guān)系數(shù)的數(shù)學(xué)定義如下：

其中，xt、yt(t=1,2,…,T)表示第i、j 個(gè)腦區(qū)的時(shí)間序列在時(shí)間點(diǎn)t 處的值，xˉ、yˉ表示第i、j 個(gè)腦區(qū)的時(shí)間序列的均值，T 為時(shí)間序列的長(zhǎng)度。

為獲取抑郁組和健康對(duì)照組之間的差異連接，本文使用了NBS的方法。該方法為每條連接計(jì)算了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)值PNBS，本文選取PNBS小于0.05的連接作為抑郁組和健康對(duì)照組之間的差異連接。

2.3 腦連接的空間動(dòng)態(tài)

如圖3 所示，AAL 模板下的第i 個(gè)腦區(qū)A 與第j 個(gè)腦區(qū)B 在Parc1501 模板下的M 個(gè)子腦與N 個(gè)子腦的時(shí)間序列分別為x={x1,x2,…,xm,…,xM} 以及y={y1,y2,…,yn,…,yN}。對(duì)于第i 個(gè)腦區(qū)A與第j 個(gè)腦區(qū)B之間的腦連接ρi,j，分別計(jì)算時(shí)間序列xm(m=1,2,…,M)與yn(n=1,2,…,N)之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，得到M×N條腦連接的連接矩陣ρi,j(m,n)∈[-1,1](m=1,2,…,M;n=1,2,…,N)。本研究以這M×N 個(gè)連接值的動(dòng)態(tài)變化來表示腦連接ρi,j的空間動(dòng)態(tài)。研究中將這M×N個(gè)值降維為組距為0.1，組數(shù)為20的直方圖，以直方圖的高度變化來表示腦連接的空間動(dòng)態(tài)變化。研究中將直方圖的高度作為分類器的分類特征，K 條差異連接的可用來分類特征總數(shù)為20K 。

圖3 腦連接的空間動(dòng)態(tài)圖示

本研究利用Kolmogorov-Smirnov 非參數(shù)置換檢驗(yàn)對(duì)抑郁組和正常組的腦連接的空間特征進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，以得到組間差異顯著的特征。此后，利用Benjamini-Hochberg 假陽性率法(q=0.05)對(duì)結(jié)果進(jìn)行校正。該方法能夠在多重比較中較好地控制總I 型錯(cuò)誤率，更適合小樣本比較結(jié)果的校正[18]。

2.4 特征選擇與SVM分類

為了找到特征的最優(yōu)子集，避免過度擬合、提升模型性能、更快地訓(xùn)練分類器，需要在分類前進(jìn)行特征選擇。本次研究選擇統(tǒng)計(jì)顯著性P 值作為分類特征選擇方法（P ＜0.05,FDR校驗(yàn)）。

本文采用支持向量機(jī)（SVM），這是相似的研究中常用的方法[19-20]。特別是其對(duì)小樣本數(shù)據(jù)，具有良好的分類效果[21]。本研究中，選擇SVM 作為分類器是基于MATLAB 的LIBSVM 工具包（http：//www.csie.ntu.edu.tw/～cjlin/libsvm）進(jìn)行分類。SVM核函數(shù)為徑向基核函數(shù)（Radial Basis Function，RBF），其中，懲罰因子C=1，核參數(shù)g=0.1。

為了研究腦連接的空間動(dòng)態(tài)對(duì)腦疾病分類器性能的影響。本文分別以腦網(wǎng)絡(luò)的K 條差異連接值、差異連接的空間動(dòng)態(tài)特征作為分類特征進(jìn)行分類器的構(gòu)建。本文使用10折交叉驗(yàn)證（10-fold cross validation）[22]的方法來評(píng)估分類器的泛化性能。具體的過程是將所有的被試隨機(jī)分成10等份，逐一將其中的1等份作為測(cè)試集，剩余的9 等份是訓(xùn)練集，最后對(duì)10 次結(jié)果的均值作為對(duì)分類器性能評(píng)估。同時(shí)，為了得到更精確的結(jié)果，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行100 次10 折交叉驗(yàn)證，最后對(duì)100 次的結(jié)果求均值得到最終的結(jié)果。

2.5 分類特征評(píng)估

為了評(píng)估所選特征與分類器的關(guān)聯(lián)性，采用了ReliefF算法[23]。ReliefF是一種有效的特征選擇算法，根據(jù)各個(gè)特征和類別的相關(guān)性賦予特征不同權(quán)重。特征權(quán)重越大，表示該特征分類能力越強(qiáng)，反正，表示分類能力越弱。本文采用ReliefF算法來量化兩組分類特征的重要程度，并用K-S檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性分析。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

3.1 差異連接結(jié)果及分析

每個(gè)被試的腦連接矩陣為90×90，因此每個(gè)被試的腦網(wǎng)絡(luò)中有4 005 條腦連接。構(gòu)建完腦網(wǎng)絡(luò)后，本文使用NBS 方法對(duì)66 個(gè)被試的腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。NBS 會(huì)為每一條腦連接計(jì)算一個(gè)PNBS值，PNBS＜0.05的腦連接為具有組間差異的腦連接。本文共獲得87條PNBS＜0.05 的腦連接（圖4）。

圖4 87條腦差異連接

與對(duì)照組相比，MDD 患者的一些功能連接增強(qiáng)（如，左側(cè)丘腦與左回直肌之間的功能連接，左側(cè)丘腦與右側(cè)眶內(nèi)額上回之間的功能連接等），一些功能連接減弱（左側(cè)杏仁核和左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回，左側(cè)顳中回和左側(cè)中央溝蓋等）。本文按照PNBS篩選出前10條差異連接（表2）。

表2 NBS差異連接top10

這些腦差異連接在以往的研究中也有類似的結(jié)果。Zhou等[24]采用靜息狀態(tài)FC分析方法，對(duì)18例MDD患者和20例健康對(duì)照者來識(shí)別內(nèi)在組織的腦區(qū)和研究與單個(gè)腦區(qū)相關(guān)的腦連接。結(jié)果表明，抑郁癥患者的前扣帶回與雙側(cè)前額葉之間的腦連接減弱。Greicius等[25]利用獨(dú)立成分分析方法，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者額葉眶部與丘腦之間的功能連接強(qiáng)度顯著增加。Ichikawa等[26]在靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，開發(fā)了分類器來區(qū)分MDD患者和健康對(duì)照組。研究中指出，在補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)與島蓋部額下回之間的功能連接為分類中所占權(quán)重最大的十二條腦連接之一。

另外，與這些腦差異連接相應(yīng)的腦區(qū)也被認(rèn)為是抑郁癥診斷中比較重要的腦區(qū)。Qin等[27]應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法，探討了腦解剖網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并指出右前額包括右額中回與右回直肌的中心度與抑郁癥的病程呈負(fù)相關(guān)。郭浩等[28]利用基于Elastic-net 方法構(gòu)建了超網(wǎng)絡(luò)，并利用統(tǒng)計(jì)計(jì)算方法得出：右側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)為十二個(gè)異常腦區(qū)之一。另外，其他腦區(qū)包括（部分邊緣系統(tǒng)（左側(cè)杏仁核，內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回，左側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回），部分顳葉（顳上回），部分額葉（島蓋部額下回，眶內(nèi)額上回），部分紋狀體（左側(cè)豆?fàn)顨ず?，左?cè)豆?fàn)钌n白球））均為邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路（LCSPT），而LCSPT 環(huán)路被廣泛認(rèn)為是抑郁癥的主要病理環(huán)路[29]。

3.2 空間動(dòng)態(tài)特征結(jié)果

在獲取到抑郁組與正常對(duì)照組之間的差異連接后，對(duì)腦連接進(jìn)行了空間動(dòng)態(tài)分析，并分別提取了抑郁組和對(duì)照組腦連接的空間動(dòng)態(tài)特征。然后利用KS檢驗(yàn)的P值來選取最具有判別性的空間動(dòng)態(tài)特征。本研究將P值閾值設(shè)置為0.05，得到最具判別性特征124個(gè)。

另外，為了更好地研究抑郁組與正常組之間的異常連接，本研究按照腦連接包含最具判別性空間動(dòng)態(tài)特征的數(shù)量進(jìn)行排序。選取空間動(dòng)態(tài)特征數(shù)量較多的腦連接進(jìn)行分析。與NBS 差異連接相同的是，雙側(cè)島蓋部額下回之間的腦連接的空間動(dòng)態(tài)也為最具判別性特征的腦連接。另外，左側(cè)豆?fàn)钌n白球和左側(cè)緣上回之間的腦連接、右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回和左側(cè)島蓋部額下回之間的腦連接、雙側(cè)頂上回和左側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)之間的腦連接、左側(cè)杏仁核和左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回之間腦連接的空間動(dòng)態(tài)特征在抑郁組和正常組之間的差異更顯著。

3.3 分類結(jié)果分析

傳統(tǒng)的基于靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡(luò)的腦疾病分類方法在特征提取時(shí)，提取一些腦網(wǎng)絡(luò)的全局屬性、局部屬性等作為分類特征。為了證明本研究中基于腦連接空間動(dòng)態(tài)的分類方法具有較好的分類性能，說明研究中提取的腦連接的空間動(dòng)態(tài)特征的優(yōu)越性，本文對(duì)比了不同特征提取方法的分類準(zhǔn)確率、敏感性、特異性和AUC。正如表3所示，與已有的提取腦網(wǎng)絡(luò)靜態(tài)特征的腦疾病分類方法相比，腦連接的空間動(dòng)態(tài)分類方法分類性能都較高。另外與已有的基于腦區(qū)的空間動(dòng)態(tài)分類方法相比，本研究中的方法也取得更高的分類準(zhǔn)確率。

表3 不同方法的分類性能

除此之外，上述不同方法的研究使用的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不同，本研究方法得到較好結(jié)果可能是數(shù)據(jù)集的影響。為了更準(zhǔn)確地評(píng)估腦連接空間動(dòng)態(tài)對(duì)分類的影響，本研究同時(shí)構(gòu)建了基于差異連接的分類器。分類結(jié)果表明：基于腦連接的空間動(dòng)態(tài)特征的分類方法的分類準(zhǔn)確率提高了5.2%。

最后，如圖5，腦連接的空間動(dòng)態(tài)特征的reliefF的平均值較大，分類能力更強(qiáng)。其潛在原因在于，與傳統(tǒng)的靜態(tài)功能連接特征相比，腦連接的空間動(dòng)態(tài)分類方法在特征提取步驟有效地捕獲到腦連接的空間動(dòng)態(tài)信息。

圖5 兩組特征的reliefF的平均值

綜上所述表明，本研究的靜息態(tài)腦連接的空間動(dòng)態(tài)分類方法可以有效地用于正常人與抑郁癥病人的分類中。

4 結(jié)束語

靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡(luò)的研究已經(jīng)為神經(jīng)性疾病的檢測(cè)與診斷帶來了極大的幫助，但現(xiàn)有的研究主要集中在大腦之間功能連接的靜態(tài)特征，忽略了腦連接的空間動(dòng)態(tài)信息。為解決這一問題，本研究提出了一種靜息態(tài)功能腦連接的分類方法。具體地說，首先進(jìn)行數(shù)據(jù)采集與預(yù)處理，然后構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)及獲取NBS差異連接，提取腦連接的空間動(dòng)態(tài)特征，特征選擇，最后SVM分類模型構(gòu)建。分類結(jié)果表明，靜息態(tài)功能腦連接的空間動(dòng)態(tài)分類方法取得了可觀的分類效果。但是，該方法存在一定的局限性，其一，本研究只采用AAL 一種分割模板，沒有研究此方法在其他模板中是否會(huì)得到同樣的結(jié)果，未來工作中將會(huì)使用不同模板評(píng)估本文所提出的方法；另外，該方法中只針對(duì)差異腦連接的空間動(dòng)態(tài)進(jìn)行了分析，雖然降低了算法運(yùn)行時(shí)間，但可能忽略了其他潛在的腦連接的空間動(dòng)態(tài)信息，因此怎樣在不增加算法消耗的情況下，進(jìn)一步改進(jìn)該方法是今后研究的方向。