以Tau蛋白為靶點的抗阿爾茨海默癥藥物研發(fā)進(jìn)展

銀瑞佳，關(guān)麗,2*，白春花，馬心樂，宋靈洋，孟婷

（1.西安醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，陜西西安 710021；2.西安醫(yī)學(xué)院藥物研究所，陜西西安 710021）

阿爾茨海默癥（Alzheimer's Disease，AD）是一種致命的慢性神經(jīng)退行性疾病，由德國神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer首次發(fā)現(xiàn)并命名。[1]。AD的主要病理學(xué)特征為神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibrillary Tangles，NFTs）和老年斑（Senile Plaques，APs），其中NFTs主要由Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致。Tau蛋白是一種重要的微管相關(guān)蛋白（Microtubule Associated Protein，MAP），通過與微管蛋白結(jié)合維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)[2]。在AD患者腦內(nèi)，Tau蛋白過度磷酸化，磷酸化的Tau含量是正常人體內(nèi)的3～4倍[3]，過度磷酸化的Tau會導(dǎo)致微管解體，從而破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。因此，Tau蛋白被認(rèn)為是AD藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)?；赥au蛋白過度磷酸化假說，多種亞類型的抗AD藥物被研究開發(fā)，主要包括激酶抑制劑、Tau蛋白聚集抑制劑、微管穩(wěn)定劑和免疫治療。

1 激酶抑制劑

Tau蛋白的磷酸化反應(yīng)由激酶催化形成，主要包括糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）和周期蛋白依賴性激酶-5（CDK5）[4]。GSK-3β是一種研究廣泛的Tau激酶，抑制GSK-3β可以抵消Tau蛋白的過度磷酸化。Tideglusib是一種可口服的噻二唑烷酮類小分子藥物，作為GSK-3β抑制劑，可緩解Tau蛋白磷酸化、淀粉樣蛋白沉積以及神經(jīng)元丟失[5]，但因沒有明顯改善AD患者的認(rèn)知障礙而宣告失敗。

2 Tau蛋白聚集抑制劑

TRx-0014是純化的甲基硫代氯化銨（MTC），也被稱為亞甲藍(lán)，是TauRx的第一代化合物，此后已被TRx0237取代。這類抑制劑治療AD的基本原理是防止Tau聚集或溶解現(xiàn)有的聚集體，從而干擾Tau異常而導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病，目前TRx-0237已處于臨床Ⅲ期研究[6]。

3 微管穩(wěn)定劑

微管（microtubule）是細(xì)胞骨架的主要組成部分，Tau蛋白作為微管相關(guān)蛋白，過度磷酸化會破壞微管的結(jié)構(gòu)。因此，增強微管穩(wěn)定性可以緩解Tau蛋白過度磷酸化帶來的細(xì)胞骨架損傷。

BMS-241027（Epothilone-D）是由百時美施貴寶公司研發(fā)的微管穩(wěn)定劑，可以調(diào)節(jié)Tau蛋白與微管結(jié)合，從而穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)。雖然BMS-241027安全性高并可以穿越血腦屏障，但在2013年10月，由于對AD的評估中因療效不顯著而被中止使用[7]。

TPI 287是一種合成的紫杉烷二萜類藥物，屬于紫衫烷類微管穩(wěn)定劑，目前處于臨床Ⅰ期研究。與大多數(shù)紫杉烷不同，TPI 287可以穿過血腦屏障。其積聚在大腦血漿中可以作為P-糖蛋白的底物，可將藥物泵出大腦[8]。

4 免疫治療

Tau蛋白的免疫治療分為主動免疫和被動免疫。主動免疫是指將合成的Tau蛋白抗原注入機體從而產(chǎn)生Tau抗體；被動免疫是指將Tau蛋白抗體直接注入機體內(nèi)。

AADvac1是一種活性疫苗，衍生自Tau序列第294至305位氨基酸的合成肽，與匙孔血藍(lán)蛋白偶聯(lián)而成，抗原的確切分子尚未公開[9]。在2014年的AAIC哥本哈根會議上，其在大鼠、兔子和狗中的臨床前研究顯示安全性已達(dá)到6個月的要求；此外有報道表明該疫苗可降低轉(zhuǎn)基因大鼠的Tau病理并改善感覺運動功能[10]。

ACI-35是一種基于脂質(zhì)體的疫苗，能夠引發(fā)針對磷酸化Tau某些病理構(gòu)象的免疫應(yīng)答，從而靶向治療AD。該疫苗包含16個合成的Tau片段，該片段在病理性磷酸化殘基S396和S404處被磷酸化，并固定在脂質(zhì)雙層中[11]。據(jù)報道，ACI-35可以增加轉(zhuǎn)基因小鼠體重的保持能力，延遲運動表型的發(fā)作，并延長壽命[12]。

Zagotenemab（LY3303560）衍生自小鼠單克隆抗體MCI-1，是一種人源化的Tau抗體，可結(jié)合并中和可溶性Tau聚集體。該抗體識別的主要表位在Tau的N-末端區(qū)域，猴子靜脈注射顯示對Tau的清除率為 0.15 mL/(h·kg)，半衰期為 13 d[13]。

BIIB076是由Neurimmune的反向翻譯醫(yī)學(xué)平臺產(chǎn)生的人重組單克隆抗Tau抗體，于2010年被Biogen收購。該抗體尚無基于細(xì)胞或小鼠的臨床前研究，在2017年AD/PD和AAIC會議上，Biogen的報告指出BIIB076與人和食蟹猴重組Tau具有亞納摩爾親和力，其可以識別從健康人腦和AD患者腦中分離出來的Tau蛋白[14]。

BIIB092（Gosuranemab）是一種人源化IgG4單克隆抗Tau抗體，主要針對Tau細(xì)胞外N端片段，據(jù)報道其可中和Tau在額顳癡呆小鼠模型中的毒性[15]。C2N-8E12也是一種人源化IgG4抗體，可以識別病理性Tau在細(xì)胞外的聚集形式，這種Tau形式與細(xì)胞和小鼠模型中Tau病理的跨神經(jīng)元傳播有關(guān)[16]。RO7105705（Semorinemab）為抗Tau IgG4抗體，在2017年AD/PD大會上，Genentech報告指出RO7105705結(jié)合了人類Tau的所有6種同工型的N-末端[17]。用3 mg/kg、10 mg/kg和30 mg/kg劑量的RO7105705治療13周后均可以依賴性地減輕腦病理，同時提高P301L小鼠的血漿Tau水平[18]，此外長期給藥結(jié)果顯示對小鼠或食蟹猴安全[19]。

JNJ-63733657作為可識別Tau中部區(qū)域的單克隆抗體，相比靶向Tau N末端的抗體可以更加有效地干擾致病性Tau聚集的細(xì)胞間傳播。JNJ-63733657可消除細(xì)胞實驗中的致病性Tau，也可抑制Tau病理在小鼠模型中的擴(kuò)散[20]。RG7345是靶向Tau磷酸表位pS422的人源化單克隆抗體，該位點磷酸化的Tau被認(rèn)為是一種病理形式，但由于各種原因已經(jīng)撤市[21]。

5 結(jié)語

目前，大量的抗AD治療藥物的臨床試驗都以失敗而告終，然而已經(jīng)被批準(zhǔn)用于臨床的5個藥物也只是能延緩病情，療效并不能令人滿意。從AD研究專業(yè)論壇Alzforum數(shù)據(jù)庫中的資料顯示，目前尚處于臨床試驗中的AD藥物中，針對Tau蛋白的共10個，因此靶向Tau蛋白，尤其是免疫療法仍是當(dāng)前藥物研發(fā)的一大趨勢。