過渡金屬催化下合成氮雜環(huán)化合物的雙環(huán)化反應研究

范 威

(滁州城市職業(yè)學院 科研處，安徽 滁州 239000)

氮雜環(huán)化合物包括吡啶[1]、吲哚[2]、咪唑[3]、吖啶[4]、蝶啶[5]等不同的結構，存在于Acuminatine[6]、Luotonin A[7]、Lynamicins D[8]等生物堿中(見圖1)，具有抗炎[9]、抗氧化[10]、抗增殖[11]等多樣活性，是一類重要的化合物.

圖1 含有氮雜環(huán)骨架的生物堿

在不同金屬催化下，雙環(huán)化反應構建了異喹啉酮、吡咯并[3, 2-c]吡啶、吡咯并[3, 4-c]吡咯和雙吲哚等結構多樣的氮雜環(huán)骨架.按照原料的個數(shù)，可將雙環(huán)化反應分為單組分、兩組分和多組分3 種.本文論述了近5 年來過渡金屬催化下的雙環(huán)化反應在合成氮雜環(huán)化合物中的應用，以期為研究新的合成方法作出指引.

1 單組分雙環(huán)化反應

Swamy 等[12]在微波輔助下，通過釕催化下酰胺炔的分子內環(huán)化，實現(xiàn)了稠合三環(huán)異喹啉酮的快速合成(見圖2).該反應通過C-H 和N-H 活化形成了C-C 鍵和C-N 鍵.該合成方法具有高官能團耐受性和產率高的顯著優(yōu)點，其缺點是原料不易制得.

圖2 釕催化的單組分雙環(huán)化反應

Song 等[13]報道了銠(III)催化下帶有鏈狀炔烴的苯甲酰胺的分子內環(huán)化反應，實現(xiàn)了吲哚并稠合喹啉酮的合成(見圖3).呋喃、噻吩、吡咯、苯并呋喃等取代的底物均適用于該反應.該方法還提供了一種實用而有效的方法用于合成rosettacin和oxypalmatime.

圖3 銠催化的單組分雙環(huán)化反應

2 兩組分雙環(huán)化反應

Saini 等[14]用銅和鈀催化 2-溴-N-(2-溴芐基)苯甲酰胺和炔，通過銅(II)催化的 Sonogashira 偶聯(lián)、分子內酰胺化和鈀催化的無配體Heck 反應，合成了異吲哚并異喹啉酮(見圖 4).該反應的缺點是需要2 步操作，不能1 步完成.

圖4 銅和鈀催化的兩組分雙環(huán)化反應

Zheng 等[15]用溴化銅催化 N-(σ-碘代芳基)炔基亞胺與2-異氰基乙酸酯，通過[3+2]環(huán)加成和分子內C-C 鍵偶聯(lián)過程，合成了三氟甲基取代的吡咯并[3, 2-c]吡啶(見圖 5).該反應的優(yōu)點是底物范圍廣.

圖5 一價銅催化的兩組分雙環(huán)化反應

Abe 等[16]用10 mol%的氧化銅和5 當量的三氯氧磷催化鄰氨基苯甲酸和丙烯腈，在室溫條件下合成了苯并[6, 7][1, 5]重氮[2, 1-b]喹唑啉二酮(見圖6).該合成策略的產率普遍不高，反應大多需要72 h，其產率低和時間長的缺點仍需改進.

圖6 二價銅催化的兩組分雙環(huán)化反應

Yin 等[17]用鈀催化1, 4-二溴-1, 3-丁二烯和2,5-二取代的吡咯，通過吡咯的擴環(huán)，合成了多取代的環(huán)戊[c]吡啶衍生物，實現(xiàn)了吡咯向吡啶的轉變(見圖 7).該反應的優(yōu)點是選用的催化劑廉價，但其缺點是溫度過高.

圖7 鈀催化的兩組分雙環(huán)化反應

Xu 等[18]報道了5 mol%的銠催化下脒與二炔的 C-H 活化/[5+1]環(huán)化/5-exo 環(huán)化反應，通過 1步構建2 個氮雜環(huán)，合成了多取代的喹唑啉衍生物(見圖8).該反應的優(yōu)點是區(qū)域選擇性高，原子經濟性好，但其缺點是需要3 種催化劑，過于復雜和昂貴.

圖8 銠催化的兩組分雙環(huán)化反應

3 多組分雙環(huán)化反應

Lin 等[19]發(fā)展了 α-氨基酸甲酯、2-硝基苯甲醛和馬來酰亞胺的3 組分反應.該反應先是由α-氨基酸甲酯與2-硝基苯甲醛縮合生成酯穩(wěn)定的甲亞胺葉立德，然后再與馬來酰亞胺反應，形成六氫吡咯并[3, 4-c]吡咯(見圖 9).該反應的缺點是需要2 步操作，且第1 步反應需要用到易致癌的甲苯溶液.

圖9 鋅催化的多組分雙環(huán)化反應

Jia 等[20]以鄰氨基炔烴為原料，醋酸銅為催化劑，氧氣為氧化劑，在80 ℃的六氟異丙醇(HFIP)中反應，合成了19 例雙吲哚衍生物，實現(xiàn)了吲哚2 位和 3 位的偶聯(lián)(見圖 10).該反應的缺點是產率均在65%以下.

圖10 銅催化的多組分雙環(huán)化反應

4 結論

氮雜環(huán)化合物有獨特的藥理活性，研究如何高效合成該類衍生物引起了科研工作者的極大興趣.在釕、鈀、銅等過渡金屬催化下，通過雙環(huán)化反應構建了異喹啉酮(單組分雙環(huán)化)、環(huán)戊[c]吡啶(兩組分雙環(huán)化)、雙吲哚(多組分雙環(huán)化)等氮雜環(huán)骨架，極大地豐富了氮雜環(huán)化合物庫.從以上方法中，可以找出構建該骨架的新思路.