丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片對(duì)阿爾茨海默病的療效

李會(huì)芳，詹利紅

(洛陽市第三人民醫(yī)院 a.內(nèi)科;b.急診科，河南 洛陽 471000)

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，與年齡相關(guān)，主要特征為記憶力進(jìn)行性減退，可發(fā)展為全面性認(rèn)知障礙，往往會(huì)導(dǎo)致患者行為、語言、視覺等功能減退[1-2]。AD具有發(fā)病率高、治療難度大的特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國老年人群AD患病率達(dá)4%～5%[3]?，F(xiàn)階段，臨床治療AD尚無統(tǒng)一方案。本研究旨在探討丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片對(duì)AD的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年2月至2019年1月洛陽市第三人民醫(yī)院收治的78例AD患者，根據(jù)治療方案將其分為對(duì)照組與觀察組，各39例。對(duì)照組：男24例，女15例；年齡60～82歲，平均(71.58±4.29)歲；病程1～4 a，平均(2.61±0.58)a；體質(zhì)量指數(shù)17～29 kg·m-2，平均(22.91±1.96)kg·m-2；受教育程度為18例小學(xué)及以下，17例初中至高中，4例大專及以上。觀察組：男23例，女16例；年齡60～83歲，平均(72.06±4.57)歲；病程1～4 a，平均(2.68±0.63)a；體質(zhì)量指數(shù)17～29 kg·m-2，平均(23.08±2.07)kg·m-2；受教育程度為20例小學(xué)及以下，16例初中至高中，3例大專及以上。對(duì)照組和觀察組性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、受教育程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呒凹覍僦椴⒑炇鹜鈺?。本研究經(jīng)洛陽市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《神經(jīng)病學(xué)》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)伴不同程度認(rèn)知障礙、睡眠障礙、行為異常等。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)功能性精神病史；(2)嚴(yán)重肝腎功能障礙；(3)嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾?。?4)視聽障礙；(5)對(duì)本研究藥物過敏。

1.3 治療方法兩組入院后均禁用抗膽堿能、胰島素、記憶增強(qiáng)劑、精神興奮性藥物，停藥7 d。給予對(duì)照組鹽酸多奈哌齊片(重慶植恩藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010723)治療，每次5 mg，睡前口服，每日1次，1周后增至每次10 mg，睡前口服，每日1次。給予觀察組丙戊酸鎂緩釋片(湖南省湘中制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030537)聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療：鹽酸多奈哌齊片用法用量同對(duì)照組；丙戊酸鎂緩釋片，每次250 mg，口服，每日2次。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)(1)臨床療效。MMSE增加≥4分為顯效；增加1～3分為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。將顯效、有效計(jì)入總有效。(2)治療前后蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)、簡易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)、匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)評(píng)分。MoCA包括語言流暢、執(zhí)行能力、抽象思維、命名等項(xiàng)目，總分30分，分?jǐn)?shù)越高，認(rèn)知功能越好；MMSE包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、語言、視空間、注意力等項(xiàng)目，總分30分，分?jǐn)?shù)越高，認(rèn)知功能越好；PSQI總分0～21分，評(píng)分越低，睡眠質(zhì)量越好。(3)治療前后血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)水平。抽取患者5 mL空腹靜脈血，離心，取上清液，以酶聯(lián)免疫吸附法測定BDNF、NGF，試劑盒均由武漢博士德生物工程有限公司生產(chǎn)。(4)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)照組顯效12例，有效14例，無效13例，治療總有效率為66.67%(26/39)；觀察組顯效19例，有效15例，無效5例，治療總有效率為87.18%(34/39)。觀察組治療總有效率較對(duì)照組高(χ2=4.622，P=0.032)。

2.2 MoCA、MMSE、PSQI評(píng)分治療前，兩組MoCA、MMSE、PSQI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療3個(gè)月后兩組MMSE、MoCA評(píng)分降低，PSQI評(píng)分升高，且觀察組MMSE、MoCA評(píng)分較對(duì)照組高，PSQI評(píng)分較對(duì)照組低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前、治療3個(gè)月后MoCA、MMSE、PSQI評(píng)分對(duì)比分)

2.3 BDNF、NGF治療前，兩組血清BDNF、NGF水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療3個(gè)月后兩組血清BDNF、NGF水平升高，觀察組血清BDNF、NGF水平較對(duì)照組高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前、治療3個(gè)月后血清BDNF、NGF水平對(duì)比

2.4 不良反應(yīng)對(duì)照組發(fā)生體質(zhì)量增加2例，嗜睡2例，便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.82%(5/39)；觀察組發(fā)生輕度惡心1例，食欲不振1例，輕度頭昏1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%(3/39)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.139，P=0.709)。

3 討論

AD為腦部慢性器質(zhì)性病變引起多種高級(jí)皮質(zhì)功能異常的多因異質(zhì)性疾病，涉及多種病理機(jī)制，且表現(xiàn)多樣，包括記憶、理解、定向、思維、學(xué)習(xí)、計(jì)算、判斷、言語等能力減退及人格改變，嚴(yán)重影響患者社會(huì)生活能力。研究顯示，大腦中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損害引起中樞神經(jīng)元內(nèi)乙酰膽堿水平降低，在AD發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[5]。多奈哌齊為第2代膽堿酯酶抑制劑，能可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶引起的乙酰膽酰水解，增強(qiáng)其生理作用，對(duì)AD具有較好的治療效果，且可緩解患者焦慮不安、情感淡漠等癥狀。

丙戊酸鎂緩釋片可使中樞5-羥色胺水平升高，對(duì)神經(jīng)抑制起到增強(qiáng)效果，并可通過抑制琥珀酸半醛脫酶、γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶活性，提高腦部γ-氨基丁酸水平，有效改善AD患者精神行為障礙，緩解躁動(dòng)、興奮癥狀。劉文萍等[6]研究表明，丙戊酸鎂聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病，可改善患者認(rèn)知行為、抑郁情緒及睡眠質(zhì)量，提高臨床療效。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率較對(duì)照組高，治療后觀察組MMSE評(píng)分較對(duì)照組高，PSQI評(píng)分較對(duì)照組低，表明丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療AD患者，可改善其認(rèn)知功能及睡眠質(zhì)量，效果顯著，與上述研究一致。同時(shí)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異，提示丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療AD，未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

BDNF為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，調(diào)節(jié)神經(jīng)元內(nèi)基因表達(dá)，與神經(jīng)元再生、發(fā)育及功能維持密切相關(guān)，并可調(diào)整海馬突觸傳遞及突觸可塑性，促進(jìn)受損記憶力修復(fù)[7]。NGF在中樞和周圍神經(jīng)元發(fā)育中發(fā)揮重要作用，可調(diào)控神經(jīng)元生長、發(fā)育、分化及再生[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清BDNF水平較對(duì)照組高，表明丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療AD，可提高患者血清BDNF、NGF水平，可能是改善認(rèn)知功能、提高治療效果的重要機(jī)制之一。

綜上可知，丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療AD，可改善患者認(rèn)知功能及睡眠質(zhì)量，提高血清BDNF水平，效果顯著。