中藥治療卒中后失語Meta分析*

黃幸，孔喬，周雨帆，曹云，李曉琳，徐敏杰，常靜玲

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京100700

卒中發(fā)病率逐年增加，是患者發(fā)生死亡和殘障的主要原因［1］，失語癥是其最常見的認(rèn)知障礙之一［2］，體現(xiàn)在患者的理解、表達(dá)、復(fù)述等語言功能方面的障礙。中醫(yī)藥已應(yīng)用于治療卒中后失語（post-stroke aphasia，PSA）［3］。縱觀發(fā)表在國內(nèi)的中藥治療PSA臨床療效文章，其隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，為了獲取最佳證據(jù)，本研究用系統(tǒng)評價方法對中藥治療PSA的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行科學(xué)分析，對其療效及語言功能改善方面綜合評價，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料檢索PubMed、Cochrane、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的論文。采用主題詞與自由詞交叉檢索，檢索詞:“中藥”“中風(fēng)”“卒中”“失語”“湯劑”“語言障礙”“Stroke”“Aphasia”“traditional Chinesemedicine”“Decoction”“Dysphonic disorder”“Speech disorder”等，檢索時間均為建庫至2019年8月，結(jié)合手工檢索追溯引用的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型:RCT。②研究對象:PSA的診斷符合WHO或腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)及《漢語失語癥檢查評定法》的標(biāo)準(zhǔn)。③干預(yù)措施:治療組為單獨(dú)使用中醫(yī)或與常規(guī)治療或西醫(yī)治療聯(lián)合使用，不限其給藥方式、劑量劑型及中藥組成；對照組為西藥、常規(guī)治療或安慰劑等干預(yù)治療，且不包含任何中藥成分或其提取物，西醫(yī)治療不包語言康復(fù)等其他失語治療。兩組其他干預(yù)措施保持一致，保證同一研究的兩組治療前基線有可比性。④主要結(jié)局指標(biāo):語言功能（包括失語的量表、語言癥狀方面）、有效率。經(jīng)納入的研究文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)至少報(bào)告所列數(shù)據(jù)的兩項(xiàng)。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①中藥未作為主要治療方法；②原文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全或無法完整獲得全文，且基線不具有可比性；③非臨床RCT研究論文，如動物/細(xì)胞/組織實(shí)驗(yàn)研究、綜述、個案報(bào)道及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)等；④文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Note Express 3.2.0進(jìn)行管理，多重篩選根據(jù)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文而定。制定符合本研究特色的資料提取表，內(nèi)容包括:題目、作者、來源刊期、發(fā)表時間、隨機(jī)方法、基線資料、干預(yù)措施、樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)等。上述流程由兩名研究者嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立操作，由第3名研究者監(jiān)督進(jìn)行，最終匯總核查一致。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價最終納入文章的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估由2名研究者采用ROB偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具完成，其中每個條目參照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價標(biāo)準(zhǔn)做出“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“不清楚”和“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”的評價［4］。內(nèi)容包括:①選擇偏倚（隨機(jī)序列、分配隱藏）；②實(shí)施偏倚（被試及研究人員盲法）；③測量偏倚（評估者盲法）；④隨訪偏倚（數(shù)據(jù)完整，是否報(bào)告失訪、退出病例）；⑤報(bào)告偏倚；⑥其他偏倚:基線水平可比性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法根據(jù)納入文獻(xiàn)臨床、方法學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行亞組劃分，Meta分析采用Rev Man 5.3軟件。計(jì)量資料以均數(shù)差（MD）、95%可信區(qū)間（CI）表示。用I2統(tǒng)計(jì)量定量評估異質(zhì)性的大小，若文獻(xiàn)間的異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2≤50%，P≥0.01），分析選固定效應(yīng)模型，反之用隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類變量，選用合并比數(shù)比（OR）值評估；連續(xù)型變量，用加權(quán)均數(shù)差（WMD）（結(jié)果測量的單位一致）、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）（單位不一致），并計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量值的95%CI；用森林圖表示Meta分析結(jié)果；結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)≤3篇，進(jìn)行描述性分析，納入文獻(xiàn)≥10篇，合并效應(yīng)量用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。敏感性分析:根據(jù)Meta分析結(jié)果必要時對療程、不同評價量表進(jìn)行調(diào)整合并效應(yīng)值方法，重新估計(jì)合并效應(yīng)值。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)信息檢索從建庫起至2019年8月的中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane數(shù)據(jù)庫，總共檢索1 108篇文獻(xiàn)，經(jīng)過去重及嚴(yán)格篩選后，本研究納入16篇RCT，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價隨機(jī)分組在納入的16項(xiàng)RCT中均被采用［5-20］，其中用隨機(jī)數(shù)字表法有4篇［5，11，14，18］，動態(tài)隨機(jī)1篇［8］，簡單隨機(jī)1篇［15］，1篇按照就診順序隨機(jī)［10］，其余研究隨機(jī)方法未明，僅提及隨機(jī)。1篇文獻(xiàn)涉及盲法［13］，其余納入研究均未提及盲法。1篇文獻(xiàn)對預(yù)先指定的指標(biāo)未報(bào)告［12］，其余納入研究報(bào)告未見選擇性報(bào)告。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1。

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率納入研究的文獻(xiàn)中有13篇［5-12，14-15，17-19］為中藥聯(lián)合西醫(yī)治療，中藥單獨(dú)治療有3篇［13，16，20］，16篇中除1篇無有效率報(bào)道［13］，余15篇均有報(bào)道。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，有中藥干預(yù)的試驗(yàn)組有效率優(yōu)于對照組［OR＝3.90，95%CI（2.86，5.33），P＜0.000 01］。亞組分析結(jié)果表明，中藥聯(lián)合西醫(yī)治療［OR＝3.90，95%CI（2.86，5.33），P＜0.000 01］、中藥單獨(dú)治療［OR＝3.90，95%CI（2.86，5.33），P＜0.000 01］，試驗(yàn)組有效率均優(yōu)于對照組，說明中藥治療PSA具有較好療效。見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征例

圖1 中藥治療PSA納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估圖

2.3.2 語言功能分析納入文獻(xiàn)中有12篇的結(jié)局指標(biāo)包括語言量表以及語言功能分項(xiàng)［5，8-16］，涉及失語分?jǐn)?shù)指數(shù)、理解、復(fù)述、閱讀、命名、自發(fā)言語表達(dá)能力。同一語言功能的異質(zhì)性檢驗(yàn)均＞50%，文獻(xiàn)間的異質(zhì)性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），分析使用隨機(jī)效應(yīng)模型。并通過敏感性分析:分析不同評價量表的研究時剔除療程≥8周或≤14 d的研究，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型分別統(tǒng)計(jì)，合并效應(yīng)量波動不大。

其中4篇文獻(xiàn)報(bào)道了失語分?jǐn)?shù)指數(shù)［8，15，18-19］，7篇文獻(xiàn)報(bào)道語言功能的理解能力［8，15，18-19］，5篇文獻(xiàn)報(bào)道了語言功能的復(fù)述能力［8，11，14，16，19］，5篇文獻(xiàn)報(bào)道了語言功能的命名能力［8，11，16，19］，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了語言功能的閱讀能力［5，14］，7篇文獻(xiàn)報(bào)道了語言功能的自發(fā)言語、表達(dá)談話能力［5，8，11，13-14，16，19］。隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果表明，其中試驗(yàn)組的失語分?jǐn)?shù)指數(shù)、理解、復(fù)述、命名、表達(dá)方面均優(yōu)于對照組。具體結(jié)果見表2。

2.3.3 其他指標(biāo)2篇文獻(xiàn)針對神經(jīng)功能缺損進(jìn)行報(bào)告［8，18］，隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果表明，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD ＝-2.73，95%CI（-6.29，0.84），P＝0.13］。見圖3。

圖2 中藥治療PSA臨床有效率比較森林圖

表2 語言功能不同分項(xiàng)的分析結(jié)果比較

圖3 中藥治療PSA神經(jīng)功能缺損比較森林圖

2.3.4 不良事件納入的研究中有1篇報(bào)告了不良事件［13］，對照組1例患者脫落，研究任務(wù)與藥物毒性無相關(guān)性，未入組分項(xiàng)。不良反應(yīng)在其余文獻(xiàn)中未提及。

2.3.5 發(fā)表偏倚基于15篇報(bào)道有效率文獻(xiàn)做倒漏斗圖，部分研究集中圖形上部，下部不對稱，顯示納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)有發(fā)表偏倚，這可能與納入本次分析的文獻(xiàn)質(zhì)量不高、陰性結(jié)果未報(bào)道等有密切關(guān)系。其余結(jié)局指標(biāo)因涉及的文獻(xiàn)數(shù)量較少，故未做倒漏斗圖分析。有效率漏斗圖見圖4。

圖4 有效率漏斗圖

3 討論

3.1 療效及安全性分析

3.1.1 療效特點(diǎn)本系統(tǒng)評價定量綜合分析不僅從臨床有效率入手，并且針對PSA的特點(diǎn)，從語言交流方面著手，選擇語言功能的各個亞項(xiàng)指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)果提示，中藥（或聯(lián)合西醫(yī)治療、常規(guī)治療）干預(yù)對PSA治療有一定效果。在臨床有效率方面，中藥聯(lián)合西醫(yī)治療、中藥單獨(dú)治療的有效率均優(yōu)于對照組。語言功能方面，中藥治療對理解、復(fù)述、命名、自發(fā)言語等方面改善均優(yōu)于對照組，但顯示異質(zhì)性較明顯，考慮可能來源于各文獻(xiàn)采用的評價量表以及結(jié)果指標(biāo)有差異。本研究結(jié)果表明，在改善閱讀、神經(jīng)功能缺損等方面，組間無顯著差異，其中2篇有閱讀指標(biāo)的文獻(xiàn)，考慮與其量表類型差異性相關(guān)。2篇神經(jīng)功能缺損的文獻(xiàn)，其中1篇是以癥狀恢復(fù)作為缺損評分判定［8］，另1篇為NIHSS評分量表作為判定［18］。綜上考慮，可能因該指標(biāo)所納入文獻(xiàn)數(shù)量較少且評價手段標(biāo)準(zhǔn)不一而致，仍需更多證據(jù)驗(yàn)證。

3.1.2 中醫(yī)特色及安全性本次納入研究的中藥多為固定成方的加減，包括解語丹、地黃飲子、滌痰湯等中藥方加減，緊密結(jié)合中醫(yī)辨證要點(diǎn)。其中治療失語癥的方劑如解語丹，已在國外應(yīng)用，并證明可對語言康復(fù)有協(xié)同作用［21］，16篇納入的研究中僅1篇明確提到不良事件，提示使用中藥治療PSA的臨床耐受性較好。

3.2 局限性分析

3.2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價本研究的16項(xiàng)文獻(xiàn)質(zhì)量不高，均為國內(nèi)發(fā)表的中文文獻(xiàn)，且未提及盲法和分配隱藏，相關(guān)有效指標(biāo)描述模糊，表明發(fā)表偏倚存在文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中。根據(jù)本研究中英文檢索策略檢索數(shù)據(jù)庫，不排除漏檢日本、韓國等應(yīng)用中藥的相關(guān)的非英語撰寫文獻(xiàn)，致納入文獻(xiàn)缺乏全面性。

3.2.2 評價方法研究對象:①納入文獻(xiàn)的對象卒中類型、病灶大小、病情及失語嚴(yán)重程度存在差異；②PSA的類型及分期存在差異，如運(yùn)動性失語，或恢復(fù)期或者早期患者。干預(yù)措施:①納入各文獻(xiàn)選擇的對照組西醫(yī)治療及常規(guī)治療具體種類、劑量不同；②試驗(yàn)組的中藥方的藥物加減成分及合并的西藥不同；③療程15 d～3個月不等。結(jié)局指標(biāo):①目前針對失語癥評價手段較多，語言功能主要的療效指標(biāo)包括漢語失語癥檢查法和西方失語癥評定量表等量表［22］，本次納入的研究失語量表以及其他對失語相關(guān)分值的界定存在差異；②本研究分析組間語言功能的各個亞項(xiàng)時，存在量表類型及各指標(biāo)水平不等的問題。

中藥單獨(dú)使用或聯(lián)合西藥使用能夠有效提高臨床有效率，且在改善語言功能方面優(yōu)于單純使用常規(guī)治療或西醫(yī)治療，這與既往研究結(jié)果一致［21-22］。考慮本研究具有一定局限性，有必要進(jìn)一步擴(kuò)大國內(nèi)外文獻(xiàn)檢索范圍，在研究數(shù)量充足的情況下，對不同失語類型、療程、采用不同種類的西藥的對照組、不同藥物及其加減的中藥組進(jìn)行逐一分析，得到更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南到y(tǒng)評價結(jié)果。本研究的總體有效率較高、不良反應(yīng)少，說明數(shù)據(jù)較可靠，但文獻(xiàn)質(zhì)量整體偏低，今后須加強(qiáng)循證醫(yī)學(xué)方法并開展大樣本的RCT，為中藥治療PSA提供高質(zhì)量證據(jù)。