多西他賽、順鉑及替吉奧方案誘導(dǎo)化療序貫同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的回顧性分析*

廖愷, 鄭榮輝, 陶昊昀, 詹澤江, 馮建輝, 譚錦云

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科(廣東廣州 510095)

我國為鼻咽癌高發(fā)區(qū)，特別是南方地區(qū)[1]。由于鼻咽解剖位置隱蔽，鼻咽癌的早期臨床表現(xiàn)常不典型，大部分一經(jīng)確診已經(jīng)是局部晚期(Ⅲ期或未全身轉(zhuǎn)移的Ⅳ期)[2]。同期放化療是局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[2]。誘導(dǎo)化療為放療前使用的化療，可殺滅潛在的亞臨床轉(zhuǎn)移灶及減輕放療前的腫瘤負(fù)荷，與放療后輔助化療相比，誘導(dǎo)化療具有更好的順應(yīng)性，以及能評估腫瘤對化療藥物反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)[3]。2016年中山大學(xué)馬駿團(tuán)隊(duì)的Ⅲ期臨床研究證實(shí)，對于局晚鼻咽癌，多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶(5-FU)(TPF)的誘導(dǎo)化療序貫同期放化療，優(yōu)于單純同期放化療[4]?；谏鲜鲅芯浚壳罢T導(dǎo)化療在局晚鼻咽癌中的應(yīng)用逐漸增多，同時TPF亦成為誘導(dǎo)化療的首選方案。但TPF方案中5-FU需深靜脈置管并連續(xù)5 d靜脈泵注，延長了住院時間，降低了病房周轉(zhuǎn)，而且治療全程嚴(yán)重血液學(xué)毒性的發(fā)生率較高。在實(shí)際工作中，希望探尋等效、低毒且更方便的5-FU替代藥物。替吉奧(S-1)作為5-FU的衍生物，具有相同作用機(jī)制，已有多項(xiàng)研究證實(shí)其在鼻咽癌中的有效性和安全性[5]，且為口服制劑，使用便利。早在2015年，本醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在臨床實(shí)踐中就嘗試應(yīng)用替吉奧替代5-FU，組成TPS方案，對局晚鼻咽癌患者實(shí)施誘導(dǎo)化療，積累了部分病例。目前TPS方案用于鼻咽癌誘導(dǎo)化療的報道寥寥無幾，國外未見報道，國內(nèi)僅中南大學(xué)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)曾報道TPS對比TPF方案誘導(dǎo)化療治療局晚鼻咽癌的近期臨床療效及不良反應(yīng)[6]，但未見遠(yuǎn)期療效報道。因此，本團(tuán)隊(duì)對使用TPS方案誘導(dǎo)化療的局晚鼻咽癌患者進(jìn)行回顧分析，評估該方案的近期療效、安全性以及住院時間，尤其通過隨訪進(jìn)一步評估其遠(yuǎn)期療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年6月至2016年6月,本醫(yī)療團(tuán)隊(duì)共連續(xù)收治了46例行TPS方案誘導(dǎo)化療的鼻咽癌患者。制定以下納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)分期為Ⅲ～Ⅳb期(UICC第7版)；(2)年齡為18～65歲；(3)完成3周期TPS方案誘導(dǎo)化療；(4)未接受輔助化療；(5)病理類型為鼻咽未分化型非角化性癌；(6)既往無其他惡性腫瘤病史；(7)原發(fā)灶或頸部轉(zhuǎn)移灶未接受過手術(shù)治療?；谏鲜鰳?biāo)準(zhǔn)，46例患者中排除9例，其中：3例為Ⅱ期鼻咽癌，3例僅行1～2周期TPS方案誘導(dǎo)化療，2例接受了輔助化療，1例病理類型為鼻咽黏液表皮樣癌。因此，最終共納入35例患者進(jìn)行回顧分析。其中男20例，女15例；年齡23～64歲，中位年齡50歲；分期為Ⅲ期16例，Ⅳa期14例，Ⅳb期5例；PS評分0分7例，1分28例。

1.2 治療方法 所有患者均完成TPS方案誘導(dǎo)化療3周期：第1天多西他賽60 mg/m2+第1天順鉑60 mg/m2+第1～14天替吉奧60 mg/m2，2次/d口服，每21 d為1個周期。誘導(dǎo)化療后行同步放化療。同步化療方案為第1天順鉑100 mg/m2，每21 d為1個周期，共2周期?；熎陂g予以NK-1受體拮抗劑+地塞米松+5-HT3受體拮抗劑三聯(lián)止吐處理。放療采用適形調(diào)強(qiáng)(IMRT)設(shè)計(jì)，同步推量，靶區(qū)命名及勾畫如下。GTVnx：臨床檢查發(fā)現(xiàn)及影像學(xué)檢查顯示的鼻咽腫瘤及其侵犯范圍；GTVnd：臨床觸及和(或)影像學(xué)檢查顯示的頸部腫大淋巴結(jié)；CTV1：GTVnx向前、上、下、雙側(cè)各外擴(kuò)0.5～1.0 cm及向后0.2～0.3 cm的范圍(可根據(jù)鄰近的組織結(jié)構(gòu)特性決定外擴(kuò)距離)，需包括鼻咽的全部黏膜層及黏膜下0.5 cm；CTV2：CTV1向前、上、下、雙側(cè)各外擴(kuò)0.5～1.0 cm及向后0.2～0.3 cm的范圍(可根據(jù)鄰近的組織結(jié)構(gòu)特性決定外擴(kuò)距離)，及GTVnd和所在淋巴結(jié)引流區(qū)還有需預(yù)防照射的陰性淋巴結(jié)引流區(qū)。PTVnx、PTVnd、PTV1和PTV2分別為GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2外擴(kuò)一定距離，一般為向前、上、下、左和右方向各外擴(kuò)0.5 cm及向后擴(kuò)0.2～0.3 cm。處方劑量為：PTVnx 70 Gy/33 F，PTVnd 68 Gy/33 F，PTV1 60 Gy/33 F，PTV2 54 Gy/33 F。

1.3 隨訪 隨訪自每例患者治療第1天開始。所有患者在結(jié)束治療后每3～4個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括體檢、血常規(guī)、血生化、EB病毒DNA、鼻內(nèi)鏡、鼻咽+頸部磁共振、胸片或胸部CT、上腹部B超或CT等。無進(jìn)展生存期定義為患者從開始治療至首次發(fā)生治療失敗(包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部原發(fā)灶、頸部淋巴結(jié)的復(fù)發(fā))或任何原因引起的死亡的時間間隔，如無治療失敗或死亡則到最后一次隨訪時間?？偵嫫诙x為患者從開始治療至任何原因引起的死亡的時間間隔，如無死亡，則到最后一次隨訪時間。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) (1)近期療效：采用 RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)[7]。包括完全緩解(CR)：所有的靶病灶消失，病理性淋巴結(jié)(不論是否為靶病灶)短徑<10 mm；部分緩解(PR)：靶病灶長徑總和縮小>30%；疾病進(jìn)展(PD):靶病灶長徑總和增加>20%，并且其絕對值增加超過5 mm，出現(xiàn)新病灶也視為PD；疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD；客觀緩解率(ORR)=CR率+PR率。(2)遠(yuǎn)期療效：無進(jìn)展生存(PFS)、總生存(OS)。(3)誘導(dǎo)化療期間平均住院時間。(4)不良反應(yīng)：采用 NCI-CTC AE4.0 標(biāo)準(zhǔn)，評價血液、胃腸道、肝臟、皮膚、口腔黏膜等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和率(%)描述，用 Kaplan-Meier方法估計(jì)3年無進(jìn)展生存率及3年總生存率，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 誘導(dǎo)化療后復(fù)查鼻咽+頸部MR評估TPS誘導(dǎo)化療療效，其中CR 4例，PR 27例，SD 4例，PD 0例，CR率11.4%，ORR為88.6%。放化療結(jié)束后3個月復(fù)查評估整體治療療效，其中CR 32例，PR 3例，SD 0例，PD 0例，CR率91.4%，ORR為100%。

2.2 遠(yuǎn)期療效 中位隨訪時間39.0個月(18.0～48.0個月)，末次隨訪時間為2019年6月30日。至隨訪截止，死亡4例，均為腫瘤相關(guān)死亡，其中3例發(fā)生在隨訪的3年內(nèi)；進(jìn)展7例，其中6例發(fā)生在隨訪的3年內(nèi)，其中單發(fā)或多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移合并頸部復(fù)發(fā)1例、原發(fā)灶+頸部復(fù)發(fā)1例。K-M法估計(jì)3年P(guān)FS率為82.9%，3年OS率為91.4%。見圖1。

圖1 PFS和OS生存曲線

2.3 誘導(dǎo)化療期間住院時間 35例患者共完成TPS誘導(dǎo)化療105周期，也即共有105例次住院行TPS誘導(dǎo)化療，患者基本在門診完成化療前檢查再入院，其中3例次住院1 d出院，12例次住院2 d出院，60例次住院3 d出院，19例次住院4 d出院，11例次住院5 d出院，出院后均門診繼續(xù)口服替吉奧化療，在下次入院前基本在門診處理相關(guān)不良反應(yīng)，住院時間(3.2±0.5)d。

2.4 不良反應(yīng) 整個TPS誘導(dǎo)化療+同期放化療期間，累積發(fā)生的3～4級血液學(xué)毒性有白細(xì)胞減少(28.5%)、血小板減少(2.9%)、貧血(2.9%)，非血液學(xué)毒性有厭食/惡心/嘔吐(5.7%)、腹瀉(8.6%)、口腔黏膜炎(11.4%)等，其中發(fā)生率最高的3～4級毒性為白細(xì)胞減少，見表1。未對晚期毒性進(jìn)行評價。

3 討論

1998年0099[8]研究奠定了局部晚期鼻咽癌基于順鉑的同期放化療+3周期順鉑+5-FU(PF)方案輔助化療的治療方案，并沿用了10幾年。最近幾年來，在局晚鼻咽癌的治療中，同期放化療的地位仍是毋庸置疑的，輔助化療的地位有所降低，而誘導(dǎo)化療的地位逐步升高，出現(xiàn)上述變化主要源于中山大學(xué)馬駿團(tuán)隊(duì)關(guān)于局晚鼻咽癌放化綜合治療模式的系列Ⅲ期臨床研究。馬駿團(tuán)隊(duì)2012年在《Lancet oncology》雜志報道，與同期放化療組相比，3周期PF方案輔助化療未能進(jìn)一步改善患者預(yù)后，徒增了不良反應(yīng)[9]。誘導(dǎo)化療在放療前使用，從理論上來說，可殺滅潛在的亞臨床轉(zhuǎn)移灶及減輕腫瘤負(fù)荷，與放療后輔助化療相比，患者身體狀況及腫瘤血供更好，誘導(dǎo)化療亦具有更好的耐受性和敏感性[3]。2016年，馬駿團(tuán)隊(duì)在《Lancet Oncology》上再次發(fā)文，將輔助化療變成誘導(dǎo)化療，并采用在頭頸鱗癌中取得良好效果的TPF方案替代傳統(tǒng)PF方案，結(jié)果顯示3程TPF方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療對比單純同期放化療治療局部晚期鼻咽癌患者，誘導(dǎo)化療組3年OS率(92.0%vs86.0%，P=0.029)、3年P(guān)FS率(80.0%vs72.0%，P=0.034)均顯著提高[4]，此項(xiàng)研究亦奠定了TPF作為誘導(dǎo)化療方案的首選地位[10]。TPF方案誘導(dǎo)化療雖然取得了陽性結(jié)果，但仍有一些不足：(1)5-FU需深靜脈置管并連續(xù)5 d靜脈泵注，延長了住院時間，降低了病房周轉(zhuǎn)，且增加感染和血栓的風(fēng)險；(2)上述研究整個治療期間總體的嚴(yán)重血液學(xué)毒性的發(fā)生率較高，其中3～4級白細(xì)胞減少發(fā)生率高達(dá)41.0%(其中1例患者1程TPF誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏致感染性休克而死亡)，增加了臨床使用該方案的顧慮，而血液學(xué)毒性與三藥中的多西他賽和5-FU關(guān)系密切。因此，在臨床實(shí)踐中，希望可以有等效、低毒且更方便的5-FU替代藥物，與多西他賽和順鉑組成新的三藥方案。

表1 誘導(dǎo)化療+同期放化療期間急性血液學(xué)和非血液學(xué)毒性 例(%)

替吉奧[11]是一種口服氟尿嘧啶類衍生物，它包括主要成分替加氟(FT)和吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(OXO)兩類調(diào)節(jié)劑。FT是5-FU的前體藥物，具有良好的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-FU的分解代謝，有助于長時間在血中和腫瘤組織中保持5-FU有效濃度，從而取得與5-FU持續(xù)泵注類似的療效。已有多項(xiàng)研究證實(shí)了替吉奧在鼻咽癌中的有效性和安全性[5]，而且其為口服制劑，相對靜脈化療，使用方便，增加了患者的依從性，也便于門診使用，提高病房周轉(zhuǎn)率。有韓國的研究探討了TPS方案誘導(dǎo)化療在局晚頭頸鱗癌的應(yīng)用，取得了不錯的近、遠(yuǎn)期療效和安全性[12]。如前所述，該方案用于鼻咽癌誘導(dǎo)化療的報道較少，國外未見報道，國內(nèi)僅中南大學(xué)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)曾報道TPS對比TPF方案誘導(dǎo)化療治療局晚鼻咽癌的近期臨床療效，前者ORR高于后者，不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，但未報道遠(yuǎn)期療效[6]。因此，本研究通過替吉奧替代5-FU，即TPS方案，對局晚期鼻咽癌患者實(shí)施誘導(dǎo)化療，通過回顧分析，評估其近遠(yuǎn)期療效、平均住院時間和安全性。

結(jié)果顯示，近期療效方面，TPS方案ORR為88.6%，數(shù)值上與前述馬駿團(tuán)隊(duì)報道[4]的標(biāo)準(zhǔn)TPF方案的ORR(90.0%)相當(dāng)。遠(yuǎn)期療效方面，TPS方案3年P(guān)FS率為82.9%，3年OS率為91.4%，數(shù)值上亦與TPF方案相當(dāng)(分別為80.0%和92.0%)。TPS方案化療平均住院3.2 d，相比較而言，TPF方案5-FU需連續(xù)5 d靜脈泵注，平均住院時間至少5 d。不良反應(yīng)方面，TPS方案嚴(yán)重血液學(xué)毒性似乎較TPF方案降低(3～4級白細(xì)胞減少發(fā)生率為28.5%vs41.0%)。雖然本研究結(jié)果與上述中南大學(xué)[6]的報道略有不同，但也初步驗(yàn)證了TPS方案不劣于TPF方案的療效和安全性。

需注意的是，本研究亦存在一些局限性。首先，沒有設(shè)對照組，結(jié)果只能與歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，且樣本量較小，證據(jù)級別可能不高，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量并設(shè)立對照組進(jìn)一步研究。其次，納入的對象均為完成3程TPS方案誘導(dǎo)化療序貫同期放化療的患者，這批患者可能本身體力狀況或治療效果就較好，不可避免存在選擇偏倚，不排除高估TPS方案作用的可能性。再者，因?yàn)椴v記錄不完整，本研究未能對晚期毒性進(jìn)行評估。

綜上所述，本研究初步證實(shí)了TPS方案用于局晚鼻咽癌的誘導(dǎo)化療，可能具有與TPF方案相似的療效和更好的安全性，且該方案應(yīng)用更便利，有利于加快病房周轉(zhuǎn)，降低住院時間。是否能夠替代TPF方案，值得開展前瞻性隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)一步探討。