廖愷, 鄭榮輝, 陶昊昀, 詹澤江, 馮建輝, 譚錦云
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科(廣東廣州 510095)
我國(guó)為鼻咽癌高發(fā)區(qū),特別是南方地區(qū)[1]。由于鼻咽解剖位置隱蔽,鼻咽癌的早期臨床表現(xiàn)常不典型,大部分一經(jīng)確診已經(jīng)是局部晚期(Ⅲ期或未全身轉(zhuǎn)移的Ⅳ期)[2]。同期放化療是局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[2]。誘導(dǎo)化療為放療前使用的化療,可殺滅潛在的亞臨床轉(zhuǎn)移灶及減輕放療前的腫瘤負(fù)荷,與放療后輔助化療相比,誘導(dǎo)化療具有更好的順應(yīng)性,以及能評(píng)估腫瘤對(duì)化療藥物反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)[3]。2016年中山大學(xué)馬駿團(tuán)隊(duì)的Ⅲ期臨床研究證實(shí),對(duì)于局晚鼻咽癌,多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶(5-FU)(TPF)的誘導(dǎo)化療序貫同期放化療,優(yōu)于單純同期放化療[4]。基于上述研究,目前誘導(dǎo)化療在局晚鼻咽癌中的應(yīng)用逐漸增多,同時(shí)TPF亦成為誘導(dǎo)化療的首選方案。但TPF方案中5-FU需深靜脈置管并連續(xù)5 d靜脈泵注,延長(zhǎng)了住院時(shí)間,降低了病房周轉(zhuǎn),而且治療全程嚴(yán)重血液學(xué)毒性的發(fā)生率較高。在實(shí)際工作中,希望探尋等效、低毒且更方便的5-FU替代藥物。替吉奧(S-1)作為5-FU的衍生物,具有相同作用機(jī)制,已有多項(xiàng)研究證實(shí)其在鼻咽癌中的有效性和安全性[5],且為口服制劑,使用便利。早在2015年,本醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在臨床實(shí)踐中就嘗試應(yīng)用替吉奧替代5-FU,組成TPS方案,對(duì)局晚鼻咽癌患者實(shí)施誘導(dǎo)化療,積累了部分病例。目前TPS方案用于鼻咽癌誘導(dǎo)化療的報(bào)道寥寥無(wú)幾,國(guó)外未見(jiàn)報(bào)道,國(guó)內(nèi)僅中南大學(xué)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道TPS對(duì)比TPF方案誘導(dǎo)化療治療局晚鼻咽癌的近期臨床療效及不良反應(yīng)[6],但未見(jiàn)遠(yuǎn)期療效報(bào)道。因此,本團(tuán)隊(duì)對(duì)使用TPS方案誘導(dǎo)化療的局晚鼻咽癌患者進(jìn)行回顧分析,評(píng)估該方案的近期療效、安全性以及住院時(shí)間,尤其通過(guò)隨訪(fǎng)進(jìn)一步評(píng)估其遠(yuǎn)期療效,現(xiàn)報(bào)告如下。
1.1 一般資料 2015年6月至2016年6月,本醫(yī)療團(tuán)隊(duì)共連續(xù)收治了46例行TPS方案誘導(dǎo)化療的鼻咽癌患者。制定以下納入標(biāo)準(zhǔn):(1)分期為Ⅲ~Ⅳb期(UICC第7版);(2)年齡為18~65歲;(3)完成3周期TPS方案誘導(dǎo)化療;(4)未接受輔助化療;(5)病理類(lèi)型為鼻咽未分化型非角化性癌;(6)既往無(wú)其他惡性腫瘤病史;(7)原發(fā)灶或頸部轉(zhuǎn)移灶未接受過(guò)手術(shù)治療?;谏鲜鰳?biāo)準(zhǔn),46例患者中排除9例,其中:3例為Ⅱ期鼻咽癌,3例僅行1~2周期TPS方案誘導(dǎo)化療,2例接受了輔助化療,1例病理類(lèi)型為鼻咽黏液表皮樣癌。因此,最終共納入35例患者進(jìn)行回顧分析。其中男20例,女15例;年齡23~64歲,中位年齡50歲;分期為Ⅲ期16例,Ⅳa期14例,Ⅳb期5例;PS評(píng)分0分7例,1分28例。
1.2 治療方法 所有患者均完成TPS方案誘導(dǎo)化療3周期:第1天多西他賽60 mg/m2+第1天順鉑60 mg/m2+第1~14天替吉奧60 mg/m2,2次/d口服,每21 d為1個(gè)周期。誘導(dǎo)化療后行同步放化療。同步化療方案為第1天順鉑100 mg/m2,每21 d為1個(gè)周期,共2周期?;熎陂g予以NK-1受體拮抗劑+地塞米松+5-HT3受體拮抗劑三聯(lián)止吐處理。放療采用適形調(diào)強(qiáng)(IMRT)設(shè)計(jì),同步推量,靶區(qū)命名及勾畫(huà)如下。GTVnx:臨床檢查發(fā)現(xiàn)及影像學(xué)檢查顯示的鼻咽腫瘤及其侵犯范圍;GTVnd:臨床觸及和(或)影像學(xué)檢查顯示的頸部腫大淋巴結(jié);CTV1:GTVnx向前、上、下、雙側(cè)各外擴(kuò)0.5~1.0 cm及向后0.2~0.3 cm的范圍(可根據(jù)鄰近的組織結(jié)構(gòu)特性決定外擴(kuò)距離),需包括鼻咽的全部黏膜層及黏膜下0.5 cm;CTV2:CTV1向前、上、下、雙側(cè)各外擴(kuò)0.5~1.0 cm及向后0.2~0.3 cm的范圍(可根據(jù)鄰近的組織結(jié)構(gòu)特性決定外擴(kuò)距離),及GTVnd和所在淋巴結(jié)引流區(qū)還有需預(yù)防照射的陰性淋巴結(jié)引流區(qū)。PTVnx、PTVnd、PTV1和PTV2分別為GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2外擴(kuò)一定距離,一般為向前、上、下、左和右方向各外擴(kuò)0.5 cm及向后擴(kuò)0.2~0.3 cm。處方劑量為:PTVnx 70 Gy/33 F,PTVnd 68 Gy/33 F,PTV1 60 Gy/33 F,PTV2 54 Gy/33 F。
1.3 隨訪(fǎng) 隨訪(fǎng)自每例患者治療第1天開(kāi)始。所有患者在結(jié)束治療后每3~4個(gè)月隨訪(fǎng)1次,隨訪(fǎng)內(nèi)容包括體檢、血常規(guī)、血生化、EB病毒DNA、鼻內(nèi)鏡、鼻咽+頸部磁共振、胸片或胸部CT、上腹部B超或CT等。無(wú)進(jìn)展生存期定義為患者從開(kāi)始治療至首次發(fā)生治療失敗(包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,局部原發(fā)灶、頸部淋巴結(jié)的復(fù)發(fā))或任何原因引起的死亡的時(shí)間間隔,如無(wú)治療失敗或死亡則到最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間??偵嫫诙x為患者從開(kāi)始治療至任何原因引起的死亡的時(shí)間間隔,如無(wú)死亡,則到最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間。
1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)近期療效:采用 RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)[7]。包括完全緩解(CR):所有的靶病灶消失,病理性淋巴結(jié)(不論是否為靶病灶)短徑<10 mm;部分緩解(PR):靶病灶長(zhǎng)徑總和縮小>30%;疾病進(jìn)展(PD):靶病灶長(zhǎng)徑總和增加>20%,并且其絕對(duì)值增加超過(guò)5 mm,出現(xiàn)新病灶也視為PD;疾病穩(wěn)定(SD):靶病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD;客觀緩解率(ORR)=CR率+PR率。(2)遠(yuǎn)期療效:無(wú)進(jìn)展生存(PFS)、總生存(OS)。(3)誘導(dǎo)化療期間平均住院時(shí)間。(4)不良反應(yīng):采用 NCI-CTC AE4.0 標(biāo)準(zhǔn),評(píng)價(jià)血液、胃腸道、肝臟、皮膚、口腔黏膜等不良反應(yīng)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和率(%)描述,用 Kaplan-Meier方法估計(jì)3年無(wú)進(jìn)展生存率及3年總生存率,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 近期療效 誘導(dǎo)化療后復(fù)查鼻咽+頸部MR評(píng)估TPS誘導(dǎo)化療療效,其中CR 4例,PR 27例,SD 4例,PD 0例,CR率11.4%,ORR為88.6%。放化療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查評(píng)估整體治療療效,其中CR 32例,PR 3例,SD 0例,PD 0例,CR率91.4%,ORR為100%。
2.2 遠(yuǎn)期療效 中位隨訪(fǎng)時(shí)間39.0個(gè)月(18.0~48.0個(gè)月),末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2019年6月30日。至隨訪(fǎng)截止,死亡4例,均為腫瘤相關(guān)死亡,其中3例發(fā)生在隨訪(fǎng)的3年內(nèi);進(jìn)展7例,其中6例發(fā)生在隨訪(fǎng)的3年內(nèi),其中單發(fā)或多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移合并頸部復(fù)發(fā)1例、原發(fā)灶+頸部復(fù)發(fā)1例。K-M法估計(jì)3年P(guān)FS率為82.9%,3年OS率為91.4%。見(jiàn)圖1。
圖1 PFS和OS生存曲線(xiàn)
2.3 誘導(dǎo)化療期間住院時(shí)間 35例患者共完成TPS誘導(dǎo)化療105周期,也即共有105例次住院行TPS誘導(dǎo)化療,患者基本在門(mén)診完成化療前檢查再入院,其中3例次住院1 d出院,12例次住院2 d出院,60例次住院3 d出院,19例次住院4 d出院,11例次住院5 d出院,出院后均門(mén)診繼續(xù)口服替吉奧化療,在下次入院前基本在門(mén)診處理相關(guān)不良反應(yīng),住院時(shí)間(3.2±0.5)d。
2.4 不良反應(yīng) 整個(gè)TPS誘導(dǎo)化療+同期放化療期間,累積發(fā)生的3~4級(jí)血液學(xué)毒性有白細(xì)胞減少(28.5%)、血小板減少(2.9%)、貧血(2.9%),非血液學(xué)毒性有厭食/惡心/嘔吐(5.7%)、腹瀉(8.6%)、口腔黏膜炎(11.4%)等,其中發(fā)生率最高的3~4級(jí)毒性為白細(xì)胞減少,見(jiàn)表1。未對(duì)晚期毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
1998年0099[8]研究奠定了局部晚期鼻咽癌基于順鉑的同期放化療+3周期順鉑+5-FU(PF)方案輔助化療的治療方案,并沿用了10幾年。最近幾年來(lái),在局晚鼻咽癌的治療中,同期放化療的地位仍是毋庸置疑的,輔助化療的地位有所降低,而誘導(dǎo)化療的地位逐步升高,出現(xiàn)上述變化主要源于中山大學(xué)馬駿團(tuán)隊(duì)關(guān)于局晚鼻咽癌放化綜合治療模式的系列Ⅲ期臨床研究。馬駿團(tuán)隊(duì)2012年在《Lancet oncology》雜志報(bào)道,與同期放化療組相比,3周期PF方案輔助化療未能進(jìn)一步改善患者預(yù)后,徒增了不良反應(yīng)[9]。誘導(dǎo)化療在放療前使用,從理論上來(lái)說(shuō),可殺滅潛在的亞臨床轉(zhuǎn)移灶及減輕腫瘤負(fù)荷,與放療后輔助化療相比,患者身體狀況及腫瘤血供更好,誘導(dǎo)化療亦具有更好的耐受性和敏感性[3]。2016年,馬駿團(tuán)隊(duì)在《Lancet Oncology》上再次發(fā)文,將輔助化療變成誘導(dǎo)化療,并采用在頭頸鱗癌中取得良好效果的TPF方案替代傳統(tǒng)PF方案,結(jié)果顯示3程TPF方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療對(duì)比單純同期放化療治療局部晚期鼻咽癌患者,誘導(dǎo)化療組3年OS率(92.0%vs86.0%,P=0.029)、3年P(guān)FS率(80.0%vs72.0%,P=0.034)均顯著提高[4],此項(xiàng)研究亦奠定了TPF作為誘導(dǎo)化療方案的首選地位[10]。TPF方案誘導(dǎo)化療雖然取得了陽(yáng)性結(jié)果,但仍有一些不足:(1)5-FU需深靜脈置管并連續(xù)5 d靜脈泵注,延長(zhǎng)了住院時(shí)間,降低了病房周轉(zhuǎn),且增加感染和血栓的風(fēng)險(xiǎn);(2)上述研究整個(gè)治療期間總體的嚴(yán)重血液學(xué)毒性的發(fā)生率較高,其中3~4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率高達(dá)41.0%(其中1例患者1程TPF誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏致感染性休克而死亡),增加了臨床使用該方案的顧慮,而血液學(xué)毒性與三藥中的多西他賽和5-FU關(guān)系密切。因此,在臨床實(shí)踐中,希望可以有等效、低毒且更方便的5-FU替代藥物,與多西他賽和順鉑組成新的三藥方案。
表1 誘導(dǎo)化療+同期放化療期間急性血液學(xué)和非血液學(xué)毒性 例(%)
替吉奧[11]是一種口服氟尿嘧啶類(lèi)衍生物,它包括主要成分替加氟(FT)和吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(OXO)兩類(lèi)調(diào)節(jié)劑。FT是5-FU的前體藥物,具有良好的口服生物利用度,能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來(lái)的5-FU的分解代謝,有助于長(zhǎng)時(shí)間在血中和腫瘤組織中保持5-FU有效濃度,從而取得與5-FU持續(xù)泵注類(lèi)似的療效。已有多項(xiàng)研究證實(shí)了替吉奧在鼻咽癌中的有效性和安全性[5],而且其為口服制劑,相對(duì)靜脈化療,使用方便,增加了患者的依從性,也便于門(mén)診使用,提高病房周轉(zhuǎn)率。有韓國(guó)的研究探討了TPS方案誘導(dǎo)化療在局晚頭頸鱗癌的應(yīng)用,取得了不錯(cuò)的近、遠(yuǎn)期療效和安全性[12]。如前所述,該方案用于鼻咽癌誘導(dǎo)化療的報(bào)道較少,國(guó)外未見(jiàn)報(bào)道,國(guó)內(nèi)僅中南大學(xué)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道TPS對(duì)比TPF方案誘導(dǎo)化療治療局晚鼻咽癌的近期臨床療效,前者ORR高于后者,不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng),但未報(bào)道遠(yuǎn)期療效[6]。因此,本研究通過(guò)替吉奧替代5-FU,即TPS方案,對(duì)局晚期鼻咽癌患者實(shí)施誘導(dǎo)化療,通過(guò)回顧分析,評(píng)估其近遠(yuǎn)期療效、平均住院時(shí)間和安全性。
結(jié)果顯示,近期療效方面,TPS方案ORR為88.6%,數(shù)值上與前述馬駿團(tuán)隊(duì)報(bào)道[4]的標(biāo)準(zhǔn)TPF方案的ORR(90.0%)相當(dāng)。遠(yuǎn)期療效方面,TPS方案3年P(guān)FS率為82.9%,3年OS率為91.4%,數(shù)值上亦與TPF方案相當(dāng)(分別為80.0%和92.0%)。TPS方案化療平均住院3.2 d,相比較而言,TPF方案5-FU需連續(xù)5 d靜脈泵注,平均住院時(shí)間至少5 d。不良反應(yīng)方面,TPS方案嚴(yán)重血液學(xué)毒性似乎較TPF方案降低(3~4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率為28.5%vs41.0%)。雖然本研究結(jié)果與上述中南大學(xué)[6]的報(bào)道略有不同,但也初步驗(yàn)證了TPS方案不劣于TPF方案的療效和安全性。
需注意的是,本研究亦存在一些局限性。首先,沒(méi)有設(shè)對(duì)照組,結(jié)果只能與歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比,且樣本量較小,證據(jù)級(jí)別可能不高,后續(xù)可擴(kuò)大樣本量并設(shè)立對(duì)照組進(jìn)一步研究。其次,納入的對(duì)象均為完成3程TPS方案誘導(dǎo)化療序貫同期放化療的患者,這批患者可能本身體力狀況或治療效果就較好,不可避免存在選擇偏倚,不排除高估TPS方案作用的可能性。再者,因?yàn)椴v記錄不完整,本研究未能對(duì)晚期毒性進(jìn)行評(píng)估。
綜上所述,本研究初步證實(shí)了TPS方案用于局晚鼻咽癌的誘導(dǎo)化療,可能具有與TPF方案相似的療效和更好的安全性,且該方案應(yīng)用更便利,有利于加快病房周轉(zhuǎn),降低住院時(shí)間。是否能夠替代TPF方案,值得開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步探討。