生物可降解支架的發(fā)展歷程及國內發(fā)展近況

覃栩, 蘭軍

1廣東醫(yī)科大學(廣東湛江 524023)； 2東莞市松山湖中心醫(yī)院心血管內科(廣東東莞 523326)

近年來人們對于可降解材料的需求，促進了生物可降解支架(BRS)的發(fā)展，BRS為冠心病的治療提供了一種新的手段。然而，近年來的研究證實，BRS增加了不良事件發(fā)生的風險[1-3]，因而BRS在國外的研究進展相對停滯。與國外相反，我國的BRS發(fā)展并未停下腳步，改良支架結構，探索BRS的適應證，成為未來BRS的研究方向。

1 冠狀動脈(冠脈)介入治療的發(fā)展歷程

冠脈介入治療經歷了從經皮冠脈腔內成形術(PTCA)、裸金屬支架(BMS)、第1代藥物洗脫支架(DES)再到最新一代藥物洗脫支架的過程，不論是設備、經驗還是介入技術，都得到了極大的提高，特別是藥物洗脫支架的出現(xiàn)，給冠脈介入治療帶來了巨大的變革。相比裸金屬支架，DES顯著降低支架內再狹窄的風險，并將其概率降到約10%[4-5]，大大減少了再介入的需要。新一代藥物洗脫支架，在支架材料、支架平臺、支架厚度、涂層材料及抗增殖藥物等多方面進行了改進，可在一定程度上克服上一代的不足，提高生物相容性，加快內皮化進程，進而降低靶病變血運重建(TLR)和支架內血栓(ST)的發(fā)生概率[6-9]。目前DES已經廣泛應用于不同類型的冠脈病變，作為冠心病介入血運重建的“金標準”，獲得各臨床指南的推薦。

盡管隨著DES的普及，冠心病患者的預后有了極大的改觀，但隨著臨床的觀察，也發(fā)現(xiàn)永久性藥物洗脫支架也存在著一定的缺點。DES在置入血管后，能夠釋放抗增殖藥物抑制新生內膜過度增生，同時提供一定的支撐力阻止血管彈性回縮，在完成其使命后，將成為血管內的異物長期存在，這也會帶來一些問題。支架長期存在引起慢性血管炎癥、支架斷裂和新生動脈粥樣硬化等問題，不僅會增加晚期血管管腔丟失過多和支架內血栓形成的概率，還會阻礙血管舒縮功能的恢復，甚至影響后續(xù)的外科手術操作[9-10]。除此以外，藥物洗脫支架因其載藥劑量大等原因，能夠造成內皮延遲愈合和覆蓋支架不良[11]，引起支架表面血小板匯集從而導致晚期血栓發(fā)生風險增高。而且置入DES后需要充分、有效、足夠時間的DAPT治療，給患者帶來潛在出血危險的同時，也增加了經濟負擔。為解決傳統(tǒng)金屬支架長期存在帶來的問題，越來越多的學者把目光看向了新的設備——生物可降解支架(BRS)。BRS由天然和合成的可降解高分子材料組成[12]，在PCI術后早期提供類似金屬支架的支撐力和藥物遞送能力，隨后可被機體逐漸降解，而沒有永久型支架的諸多限制[13]。迄今為止，已有多種BRS在臨床試驗中進行檢驗，其中Absorb BVS(美國雅培公司)是開展臨床研究最多的BRS。

2 ABSORB系列早期實驗研究情況

BVS首個用于人體的臨床試驗是2006年開展的ABSORB cohort A研究[14]，該研究共納入30例患者，所有患者病變類型均為單支病變。其5年隨訪結果顯示，置入支架后1～5年里，主要心血管不良事件(MACE)例如靶病變的血運重建(TLR)、心源性死亡(SCD)和心肌梗死(MI)的發(fā)生率保持在3.3%的低水平，非缺血驅動TVR保持為10.3%，沒有支架內血栓的報道[15]。該研究的結果顯示，在病變血管內植入BVS后，5年事件發(fā)生率較低，初步證實了生物可降解支架安全且有效。ABSORB cohort A研究的結果令人鼓舞，隨后更多研究圍繞BVS支架開展。

ABSORB Ⅱ研究于2011年正式啟動，首次將BVS與DES進行對比。2015年發(fā)布的ABSORB Ⅲ研究，在ABSORB Ⅱ的基礎上增加了樣本量，用以測試BVS的非劣性和優(yōu)越性。兩個實驗1年隨訪結果均顯示，在靶病變失敗(TLF)包括SCD、心肌梗死、缺血驅動的靶病變再次血運重建(ID-TLR)、明確或可能的ST和患者源性復合終點(PoCE)方面，BRS與DES兩組的發(fā)生率相似[16-17]。以上結果證明，生物可降解支架治療非復雜的病變時，在支架置入術后1年內擁有與DES相當?shù)陌踩院陀行浴?/p>

在ABSORB China 試驗中，首次采用節(jié)段內晚期管腔丟失(LLL)作為主要臨床終點。術后1年內，BVS組晚期管腔丟失(0.19±0.38)mm，而DES組為(0.13±0.38)mm，Pnoninferiority=0.01，表明BVS不劣于依維莫司洗脫支架(EES)，而且BVS組與DES組的靶病變失敗率(TLF)和可能或確定的ST發(fā)生率都近似，分別為3.4%vs4.2%(P=0.62)和0.4%vs0.0%(P=1.00)，均差異無統(tǒng)計學意義。除此以外，BVS組與EES組的手術成功率、患者源性復合終點發(fā)生率及器械源性復合終點發(fā)生率相似，證實了BRS支架同樣適用于我國人群，且性能良好[18]。同年發(fā)表的ABSORB Japan 研究結果也顯示BVS組的TLF、支架內血栓發(fā)生率和LLL與EES組近似[19]。ABSORB China研究和ABSORB Japan研究的數(shù)據(jù)證實了BRS應用于亞洲人群的安全性及有效性，且性能不劣于當時性能最好的DES。

ABSORB系列實驗早期的研究結果取得巨大的成功，BVS在各項研究中展現(xiàn)出了良好療效，使該支架得到了廣泛的認可，并先后于美國、歐洲獲批上市。BVS的成功，為BRS的發(fā)展打下基礎，使冠脈介入治療進入BRS時代，在這一時期，許多同類型產品紛紛出現(xiàn)，并投入到臨床使用。

3 其他BRS的研究

德國百多力公司生產的鎂金屬支架AMSs，在Progress-AMS試驗中的表現(xiàn)沒有達到預期的目標，在植入支架后1年，其晚期管腔丟失率高，而且TLR達到了45%，讓人無法接受，可能是因為支架沒有使用抗增殖藥物和支架降解過快所致[20]。隨后，重新設計的DREAM 1G支架，在鎂合金表面覆蓋了紫杉醇涂層，并增加了支架梁的厚度。在BIOSOLVE-1實驗中，DREAM 1G支架展示了良好的短期安全性[21]。下一代產品(DREAM 2G)采用西羅莫司作為支架涂層，改進了支架結構和厚度，短期結果要好于第1代。在BIOSOLVE-2實驗1年隨訪中，晚期管腔丟失為0.39 mm，靶血管失敗率(TVF)3.4%(4例)，只有1例出現(xiàn)了早期支架內血栓，置入支架后6個月到1年中，沒有臨床事件發(fā)生[22]。2018年一項合并BIOSOLVE-2和BIOSOLVE-3的分析結果為DREAM2G支架的良好安全性和性能提供了有力證據(jù)，該支架具有穩(wěn)定的臨床和血管造影性能參數(shù)，且研究進行期間沒有明確的或可能的支架血栓形成[23]。盡管實驗結果良好，但DREAM支架的樣本量太少，未來還需要更多的實驗數(shù)據(jù)來證實其療效。

同為百多力公司推出的產品，Orsiro支架，是以高強度鈷鉻合金為平臺的超薄生物可降解藥物洗脫支架，厚度只有60 μm，是目前臨床使用中最薄的支架。為了評估Orsiro支架的性能，研究人員們進行了許多研究，結果都令人滿意。例如在BIOSCIENCE研究中，其5年隨訪結果顯示，Orsiro組的TLF為20.2%，而耐久聚合物依維莫司洗脫支架(DP-EES)組為18.8%(P=0.487)，兩組的ST發(fā)生率均為1.6%(P=0.950)，患者源性復合終點(包括全因死亡、全部心肌梗死及全部血運重建)也無明顯差異(32.2%vs. 30.3%，P=0.333)[24]。而在BIOFLOW V研究中，BRS組在手術成功率及1年TLF的表現(xiàn)甚至好于DP-EES組，院內心肌梗死的發(fā)生率也較低(4%vs. 7%，P=0.029 5)。在亞組分析中，BRS組ST抬高型心肌梗死患者TLF發(fā)生率顯著降低(3.3%vs. 8.7%，P=0.02)[25]。以上結果表明Orsiro超薄生物可降解支架具有良好的長期性能，遠期療效及安全性與同類型最好的耐久性聚合物西羅莫司藥物洗脫支架相當，在某些方面甚至優(yōu)于EES。

2017年在Heart上發(fā)表的一篇文章，研究人員旨在觀察生物可降解聚合物Biolimus藥物洗脫支架(BP-BES)植入后長期(8～10年)臨床結果。植入的支架為BioMatrix支架，是一種使用Biolimus A9藥物涂層的生物可降解聚合物支架。8年隨訪中，靶病變血運重建的發(fā)生率為20.3%，在頭2年里每年增長約7%，2年以后每年增長約1.2%。支架內血栓累積發(fā)生概率為0.5%，雖然血管造影顯示管腔狹窄在晚期仍然持續(xù)進展，但植入后的長期臨床結果是良好的，證實了BP-BES的長期安全性和有效性[26]。同年發(fā)表的EVERBIO Ⅱ研究2年隨訪結果，也證實了BP-BES不劣于最新一代的DES[27]。

不論是ABSORB系列試驗，亦或是其他類型的BRS相關試驗，都證明了BRS治療冠脈病變的可行性。BRS的具有許多優(yōu)勢，其優(yōu)勢體現(xiàn)在以下幾點[28-29]：(1)BRS可暫時提供足夠支撐力，避免開通的血管再次回縮；(2)BRS降解后不再限制血管正常管腔運動，可使血管內皮舒縮功能恢復；(3)BRS降解后的血管重塑，使管腔內徑進一步擴大；(4)BRS不引起偽像，方便PCI后CT和磁共振影像學隨訪；(5)避免支架長期存在影響冠脈旁路移植術實施。BRS具有很大潛力，未來應該還有更多的發(fā)展空間，因此在2016年前，BRS的發(fā)展勢不可擋，大有取締DES的趨勢。

4 BRS發(fā)展受挫

事物的發(fā)展是前進性和曲折性的統(tǒng)一，在先前一系列的研究中，BRS都展現(xiàn)出其良好的性能，甚至一些評論認為BRS將在不久以后取代DES的地位。然而，2016年公布的ABSORB Ⅱ 3年隨訪結果顯示[1]，BVS改善血管舒縮運動的能力沒有達到優(yōu)于傳統(tǒng)DES的預期結果，而晚期管腔丟失(LLL)分別為0.37 mm(BVS組)和0.25 mm(XIENCE組)，Pnon-inferiority=0.78，未達到非劣性的邊界。在器械源性復合終點方面，BVS組的發(fā)生率顯著高于XIENCE組(10%vs5%，P=0.042 5)，靶血管心肌梗死是最大的影響因素(6%vs. 1%)。在支架血栓方面，BVS組內有8例確定的支架血栓和1例可能的支架血栓，而XIENCE組沒有支架血栓的報道。2017年發(fā)布的ABSORB Ⅲ 3年隨訪結果顯示[2]，其結果顯示靶血管心肌梗死發(fā)生率及支架血栓發(fā)生率BVS組均高于EES組，分別為8.6%vs5.9%(P=0.03)、2.3%vs0.7%(P=0.01)。2017年一項納入7項研究的隨機試驗結果[3]被發(fā)表在《Lancet》上，其2年隨訪結果也顯示，BVS組的DoCE及支架血栓發(fā)生率BVS組均高于EES。因此，與EES相比，BVS增加了器械源性不良事件和支架血栓發(fā)生率。

綜合以上結果，不難得出，與DES相比，BVS增加了不良事件的發(fā)生率，尤其是靶血管心肌梗死(TVMI)和晚期、極晚期ST，進而導致長期靶病變失敗風險升高。受此影響，BRS的熱度迅速下降，迫使國外許多機構及器械公司叫停BVS的臨床應用，鑒于市場情況，雅培公司宣布在全世界范圍內停止銷售，此后BRS的發(fā)展進入了“冬季”。

在ABSORB系列研究中學者們發(fā)現(xiàn)，BVS組事件發(fā)生率的升高，可能與沒有嚴格執(zhí)行PSP所致，即充分病變準備、選擇合適的尺寸和正確的后擴張，這可能會導致病變覆蓋不全和支架欠展開等問題，使血栓風險增高[30]。一項研究顯示，在ABSORB系列試驗中，完成充分預擴張(球囊血管直徑比為1∶1)、血管選擇(血管直徑≥2.25 mm而<3.75 mm)及充分后擴張(使用非順應性球囊的直徑大于支架內徑但不超過0.5 mm且壓力>18 atm進行擴張)的比例分別占59.2%、81.6%及11.4%[31]。2018年發(fā)表的ABSORB Ⅳ試驗也發(fā)現(xiàn)，在強調運用充分病變準備、選擇合適的尺寸和正確的后擴張技術的情況下，BVS組1年ST的發(fā)生率與EES組接近，差異無統(tǒng)計學意義[32]。在ABSORB China 3年隨訪結果顯示TLF、TVMI、心源性死亡和支架內血栓的發(fā)生率與EES組均無明顯差異，這是因為我國研究者在進行介入操作時強調充分擴張，并且通過造影和光學相干層析(OCT)成像準確判斷并選擇與血管匹配的支架[33]。這進一步表明優(yōu)化介入技術和成像技術的重要性。除此以外，第1代BVS粗大的支架梁、支架結構所導致的血流干擾和支架降解所導致的支架碎片突入管腔，也是造成BVS不良事件發(fā)生率增高的原因[10, 30, 34-35]。

5 國產支架異軍突起

相比于國外，雖然我國BRS研究起步較晚，但發(fā)展迅速，各種國產支架的爭相出現(xiàn)，打破了冠脈介入治療長期需依靠國外設備的壁壘，目前許多國產可降解支架的性能已經達到國際先進水平，并與各種國外先進產品同臺競技。

2013年9月5日，我國完成了首例國產BRS人體試驗，該試驗使用由葛均波院士及其團隊研發(fā)出的完全可降解支架(XINSORB)。該例患者完成了5年隨訪，血管內超聲結果顯示從置入支架后6個月到5年的時間里，管腔直徑基本維持不變，且5年內未再發(fā)心絞痛，良好的試驗結果為國產支架的發(fā)展打下基礎[36]。隨后展開的XINSORB初期研究，器械成功率和手術成功率都達到了100%，在PCI術后6個月時支架內晚期管腔丟失為(0.17±0.12)mm，OCT顯示95.9%的支架結構被內膜覆蓋，沒有MACE(包括心源性死亡、心肌梗死、靶病變再次血運重建)及ST的報道[37]。XINSORB支架的表現(xiàn)優(yōu)于當時大多數(shù)DES，再次證實了國產BRS支架的可靠性。目前，XINSORB隨機對照實驗已經開展[38]，該研究將XINSORB支架與TIVOLI進行對比，并按1∶1的比例隨機分配，1年隨訪顯示，兩組支架節(jié)段內LLL分別為(0.19±0.32)mm(XINSORB)和(0.31±0.41)mm(TIVOLI)，達到了非劣效結果(Pnon-inferiority<0.000 1)。2年臨床隨訪顯示，XINSORB無論TLF(3.7%vs. 6.5%，P=0.21)、PoCE或支架內血栓，與TIVOLI均差異無統(tǒng)計學意義。

Firehawk支架，是以鈷鉻合金為平臺的可降解西羅莫司DES，該產品由微創(chuàng)醫(yī)療器械(上海)有限公司研發(fā)。與傳統(tǒng)DES不同，該支架內側沒有藥物涂層，只有支架外側的凹槽內儲存著抗增殖藥物，當接觸血管內面時，藥物將從凹槽內緩慢釋放出來，從而減小了藥物劑量[39]。Firehawk支架上市前已經在多項研究中取得令人滿意的成績[40-42]。一項納入TARGET Ⅰ、TARGET Ⅱ研究的合并分析[43]顯示，5年隨訪中，不良事件的發(fā)生率非常低，特別是ST的累計發(fā)生率僅為0.5%，1年內TLF發(fā)生率為3.9%，遠低于預設目標9.0%(P<0.000 1)。TLF以每年1%～2%的速度增長，5年TLF發(fā)生率為8.1%(77例)，包括33例缺血驅動的靶病變血運重建，18例心源性死亡和36例靶血管心肌梗死。該研究表明，F(xiàn)irehawk支架在治療中等復雜程度的病變時，TLF和ST發(fā)生率均較低，展現(xiàn)出良好的安全性及療效。為評估Firehawk支架在真實環(huán)境中的安全性和有效性，研究員們在歐洲開展了TARGET AC實驗[39]，與性能最良好的藥物洗脫支架XIENCE同臺競技。該研究在2015—2016年期間在歐洲多國納入1 653例患者，其2年隨訪結果顯示[44]，TLF發(fā)生率兩組分別為8.7%(Firehawk)和8.6%(XIENCE)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.92)。Firehawk組極晚期的支架血栓發(fā)生率為0.4%，而XIENCE組為0.9%(P=0.34)。主要終點、患者源性復合終點及支架血栓發(fā)生率兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，證實了Firehawk支架在真實環(huán)境中同樣具有良好的表現(xiàn)。

Neovas支架為北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士牽頭研發(fā)的新型生物可降解西羅莫司藥物洗脫支架。該支架在首次人體試驗中納入了31例患者，研究結果顯示支架內晚期管腔丟失(LL)程度是可接受的，6個月時支架內皮覆蓋率高且無血栓形成[45]。Neovas的隨機對照研究在32個中心進行，并納入共560例患者，其1年隨訪結果顯示，節(jié)段內晚期管腔丟失BRS組與EES組分別為(0.14±0.36)mmvs. (0.11±0.34)mm，差異為0.03 mm，97.5%單側置信上限為0.09 mm，小于非劣效性邊緣0.195 mm(Pnoninferiority<0.000 1，Psuperiority=0.36)。1年OCT隨訪時發(fā)現(xiàn)BRS組支架覆蓋率高于EES組(98.7%vs. 96.2%；P<0.001)，而支架異位發(fā)生率兩組分別為0%和0.6%(P<0.01)[46]。該實驗證實了Neovas支架在主要終點方面不劣于EES，且1年臨床結果兩組具有可比性，在支架覆蓋率和支架異位率方面BRS組表現(xiàn)更好。

CREDIT-Ⅰ研究于2013年開展，收入45例患者，是第2代生物可降解聚合物雷帕霉素藥物洗脫支架EXCEL2(山東吉威醫(yī)療制品有限公司)首次應用于人體的實驗。3年隨訪內無TLF和支架內血栓發(fā)生，PoCE發(fā)生率為6.7%，表明ECXEL2支架治療原發(fā)冠脈病變時能使患者長期獲益[47]。隨后進行的CREDIT-Ⅱ研究是一項隨機實驗，用于對比EXCEL2支架與上一代EXCEL支架在新發(fā)單支或雙支病變患者中的療效及安全性[48]。CREDIT-Ⅲ則是一項前瞻性、單臂研究，納入更多樣本量，用于評估EXCEL Ⅱ支架在新發(fā)單支冠脈病變中的有效性和安全性。一項合并CREDIT-Ⅱ和CREDIT-Ⅱ的分析表明，3年EXCEL2支架TLF和PoCE發(fā)生率分別為7.6%和12.5%，支架內血栓的概率僅占0.6%。該支架3年內低水平的不良事件發(fā)生率，已經與目前最廣泛應用的耐久型藥物洗脫支架相當[49]。EXCEL2支架相對第1代EXCEL支架而言，具有更薄的支架梁(88 μm)，同時減少了66%的載藥量和增加了支架的彈性回縮阻力，使內皮化速度加快又減少支架內再狹窄的發(fā)生[50]。

除此以外，易生科技(北京)公司生產的Tivoli支架和上海微創(chuàng)醫(yī)療器械公司生產的Firesorb支架，在其各自的實驗研究中均取得良好的結果。2020年發(fā)表的I-LOVE-IT 2實驗5年研究結果表明，Tivoli支架的TLF、PoCE及ST的發(fā)生率與耐久聚合物西羅莫司洗脫支架(DP-SES)組相似，且在亞組分析中，服用6個月雙聯(lián)抗血小板藥物組和服用12個月雙聯(lián)抗血小板藥物組的不良事件發(fā)生率相似，意味著使用Tivoli支架治療的患者可以縮短雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)的用藥時間，從而減少出血風險及降低經濟負擔[51]。而Future-1研究，是Firesorb支架首次人體實驗，2019年公布了該研究的3年臨床及影像學結果，3年中僅1例TLF的發(fā)生，沒有發(fā)現(xiàn)支架內血栓形成，內膜支架覆蓋率為99.8%，管腔丟失于置入支架后1～3年時趨于穩(wěn)定，其結果初步證實Firesorb支架在治療非復雜病變時是有效的[52]。

國內一系列的研究均表明我國有能力生產性能良好的BRS，在全球BRS發(fā)展相對停滯之際，中國制造卻異軍突起，紛紛取得傲人成果，這無疑是一劑強心針，給BRS的發(fā)展注入新的動力。

6 總結

目前，不論是國內還是國外，都在探尋降低BRS不良事件的方法，盡管我國BRS在各方面都取得不錯的進展，介入操作技術也不斷優(yōu)化，但現(xiàn)有的研究結果仍不能撼動DES的地位，BRS的支架結構、材料、操作技術和適應范圍都有待更進一步探索。就目前來說，改善支架結構(更薄的支架、提高機械強度、改善血流的干擾、選用更好的抗增殖藥物)、選擇適合的年齡范圍、選擇適合尺寸的支架、保證充分的擴張和盡可能確保支架嵌入斑塊內，應當是降低BRS置入后不良事件概率的重要措施。

在當前形勢下，BRS的安全性和療效遭到質疑，美國的BVS已經全面退市，歐洲心臟病協(xié)會(ESC)指南將BRS列為Ⅲ類臨床適應證[53]，2017年荷蘭關于PCI中使用BRS的建議也提到將目前BRS的使用等級降級，改為不鼓勵常規(guī)臨床使用，僅個別有經驗的研究中心才能應用[54]。目前，BRS在國內的應用是有選擇性的，考慮到支架的降解時間為2～3年，支架降解后其改善長期預后的效果才能體現(xiàn)出來，因此有必要適當選擇預期壽命較長的患者，BRS的療效才最顯著。最理想的選擇對象為相對年輕的首診患者(<70歲)，且預期壽命>5年，而年齡>80歲合并嚴重腎功能衰竭需要透析治療的或有心源性休克的預期壽命<2年的患者，BRS的療效將大打折扣[54]。在病變的選擇方面，國內主要的選擇對象為非復雜或中度復雜病變，病變類型主要為單支或雙支病變，病變長度短，管腔直徑較大，因此手術成功率較高，不良事件發(fā)生率少。對于高度復雜病變，如慢性完全閉塞、嚴重鈣化、分叉病變和冠脈開口病變等，應用BRS治療的研究很少，樣本量也不夠，沒有足夠數(shù)據(jù)支撐，技術尚不成熟，目前沒有得到專家意見支持，建議在獲得更多數(shù)據(jù)前，避免在這些病變中使用[54-57]。

BRS對預估壽命較長的年輕冠心病患者及不能使用金屬DES治療的患者尤其適用[10, 58]，BRS給這類患者帶來更多的選擇。我國為冠心病大國，近年來冠心病的發(fā)病年齡越來越趨向年輕化，未來人們對“無異物”的需求，將更進一步促進BRS的發(fā)展[59]。筆者相信，未來的BRS能應用于更復雜的病變，并縮短DAPT的時間，擺脫現(xiàn)有的諸多限制，最終實現(xiàn)部分代替DES的目標。BRS發(fā)展至今，從高峰落入低谷，我國若要繼續(xù)進行BRS的研究，就需要進一步探BRS的適應證，為BRS的應用摸索出中國經驗。目前國內許多研究還在繼續(xù)，國產Neovas支架已于2019年批準上市，更多的BRS研究也將相繼開展，讓我們期待BRS綻放光彩的那一天到來。