兩種三聯(lián)療法治療兒童消化性潰瘍的臨床研究

程 蓉，陳苗苗，吳 成

(安徽省兒童醫(yī)院，安徽 合肥 230001)

消化性潰瘍(peptic ulcer，PU)是指由多種因素導(dǎo)致的胃腸黏膜及深層組織發(fā)生局限性病理性缺損的一種疾病，其缺損深度可達(dá)甚至穿透黏膜肌層。目前已證實(shí)，胃酸及胃蛋白酶的侵蝕作用、胃腸黏膜防御功能減弱、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染等因素是導(dǎo)致PU發(fā)病的重要誘因，其中以Hp感染最為普遍。文獻(xiàn)資料顯示在所有的PU患者中80%與Hp感染密切相關(guān)[1]。根除Hp成為絕大多數(shù)PU患者治療的核心環(huán)節(jié)，以更有效地促進(jìn)潰瘍愈合并減少?gòu)?fù)發(fā)。既往認(rèn)為兒童PU發(fā)病頗為少見，然而隨著近年來(lái)人們生活習(xí)慣和環(huán)境的改變及胃鏡檢查在兒科的不斷推廣應(yīng)用，兒童PU病例正呈逐年增多趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)發(fā)病率已明顯高出歐美國(guó)家[2]。從某種意義而言，兒童PU的治療較成人PU更為緊要，因其病情遷延不僅可影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，而且可能導(dǎo)致其成人后消化系統(tǒng)患病率的增加[3]。盡管目前已有關(guān)于四聯(lián)療法治療兒童PU的少數(shù)報(bào)道，但多種方案的三聯(lián)療法仍占主導(dǎo)地位，合理選擇三聯(lián)療法的藥物組成仍是消化科醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)和熱點(diǎn)[4-5]。目前，克拉霉素+阿莫西林+質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑)或H2受體拮抗劑(雷尼替丁)的三聯(lián)療法最被推崇，本文對(duì)147例PU患兒的臨床資料進(jìn)行回顧分析，比較了兩種三聯(lián)療法治療兒童PU的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年3月至2017年2月安徽省兒童醫(yī)院收治的147例PU患兒作為研究對(duì)象，所有患兒均接受內(nèi)鏡檢查確診，另經(jīng)快速尿素酶實(shí)驗(yàn)和13C尿素呼吸實(shí)驗(yàn)測(cè)試Hp結(jié)果均顯示為陽(yáng)性，臨床癥狀主要包括不同程度食欲減退、中上腹部疼痛、腹脹、反酸、噯氣、嘔吐等。參與本研究所有患兒的監(jiān)護(hù)人均知情同意參加本研究。排除：①合并有胃腸道手術(shù)史者；②合并幽門梗阻穿孔者；③近期(1個(gè)月內(nèi))接受過抗生素、質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)及H2受體拮抗劑等相關(guān)藥物治療者；④合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病及血液系統(tǒng)疾病者。

按治療方案的不同將147例患兒分為對(duì)照組(69例)和觀察組(78例)。對(duì)照組中男41例，女28例；年齡為2～6歲，平均(3.38±0.41)歲；病程為3～14個(gè)月，平均(11.63±1.85)個(gè)月；胃潰瘍24例，十二指腸潰瘍32例，復(fù)合潰瘍13例；潰瘍直徑為0.4～1.7cm，平均(0.90±0.49)cm。觀察組中男45例，女33例；年齡為2～6歲，平均(3.42±0.39)歲；病程為3～13個(gè)月，平均(10.83±2.02)個(gè)月；胃潰瘍29例，十二指腸潰瘍35例，復(fù)合潰瘍14例；潰瘍直徑為0.5～1.8cm，平均(0.92±0.68)cm。兩組患兒的性別構(gòu)成、年齡、病程、潰瘍部位與直徑等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2治療方法

兩組患兒均進(jìn)行合理飲食指導(dǎo)及調(diào)整。觀察組采用奧美拉唑(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20123044，20mg/支)+克拉霉素片(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20113301，250mg/片)+阿莫西林(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20133088，250mg/粒)進(jìn)行治療，奧美拉唑按0.7～1.0mg/kg配100mL 0.9%氯化鈉溶液行靜脈滴注，每日1次，連用3天后轉(zhuǎn)為口服，每日1次，每次0.7～1.0mg；克拉霉素片口服，每日2次，15～20mg·kg-1·d-1；阿莫西林口服，每日2次，50mg·kg-1·d-1。對(duì)照組采用雷尼替丁(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H50020274，50mg/支)+克拉霉素片+阿莫西林進(jìn)行治療，雷尼替丁按2～4mg/kg配100mL 0.9%氯化鈉溶液行靜脈滴注，每日1次，連用3天后轉(zhuǎn)為口服，每日1次，每次3mg；克拉霉素片和阿莫西林用法用量同觀察組。兩組患兒抗生素治療時(shí)間為2周，后繼續(xù)給予2周的抗酸分泌治療，總療程為4周。

1.3觀察指標(biāo)

①臨床療效：根據(jù)患兒治療后食欲、腹痛腹脹、反酸、噯氣、嘔吐等臨床癥狀的改善情況及內(nèi)鏡復(fù)查潰瘍面的愈合情況進(jìn)行判定，治愈為臨床癥狀完全消失，潰瘍面愈合，或有瘢痕形成；有效為臨床癥狀有一定程度減輕，潰瘍面愈合不低于50%；無(wú)效為臨床癥狀未減輕甚至加重，潰瘍面未見明顯縮小甚至擴(kuò)大。總有效率=(治愈+有效)/總例數(shù)×100%；潰瘍愈合率=潰瘍面完全愈合例數(shù)/總例數(shù)×100%。②Hp根除率：同時(shí)進(jìn)行快速尿素酶實(shí)驗(yàn)和13C尿素呼吸實(shí)驗(yàn)兩項(xiàng)檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果均顯示為Hp陰性即可判定為Hp根除。③檢測(cè)治療前后血清細(xì)胞因子白介素(interleukin，IL)-2和IL-6的水平：均采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)進(jìn)行測(cè)定，嚴(yán)格按試劑盒說明操作。④不良反應(yīng)：包括輕度腹瀉、便秘、口干、皮疹、頭痛等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患兒臨床療效的比較

觀察組的總有效率和治愈率分別顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，見表1。

2.2兩組患兒Hp根除率的比較

觀察組Hp根除率為93.59%(73/78)，對(duì)照組Hp根除率為73.91%(51/69)，觀察組Hp根除率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.744，P=0.001)。

表1 兩組患兒臨床療效的比較結(jié)果[n(%)]

2.3兩組患兒治療前后血清細(xì)胞因子IL-2和IL-6水平的比較

治療前兩組的血清IL-2和IL-6水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，治療后IL-2均顯著升高，IL-6均顯著降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；治療后觀察組與對(duì)照組比較，觀察組IL-2升高更明顯，而IL-6下降更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后血清IL-2和IL-6水平的比較結(jié)果

2.4兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為8.97%(7/78)，低于對(duì)照組的13.04%(9/69)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較結(jié)果(n)

3討論

3.1兒童Hp的感染狀況

隨著消化內(nèi)鏡在兒科領(lǐng)域應(yīng)用的不斷推廣，兒童PU的臨床檢出率也隨之增高，當(dāng)前兒童PU已成為兒童消化系統(tǒng)常見的疾病之一。Hp為一種微需氧型呈螺旋彎曲狀的革蘭氏陰性菌。調(diào)查顯示，我國(guó)人群的Hp感染率高達(dá)40%～88%[6]。Hp感染是兒童PU的主要致病因素，PU患兒的Hp檢出率達(dá)85%～100%[7]，超過25%的Hp感染患兒會(huì)發(fā)生PU[8]。兒童因Hp感染導(dǎo)致的PU若不能獲得有效根治，患兒或?qū)⒔K身帶菌。成年Hp感染患者中有超過50%可追溯到兒童期[9-10]。因此，兒童PU應(yīng)引起兒科臨床醫(yī)師的高度重視。

3.2基于質(zhì)子泵抑制劑的三聯(lián)療法具有更好的臨床療效

目前，臨床尚不能通過單一藥物來(lái)達(dá)到根除Hp的目的，三聯(lián)療法是當(dāng)前臨床治療合并Hp感染PU的主流方案[11-13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率和治愈率分別為96.15%、73.08%，臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。目前多數(shù)學(xué)者一致認(rèn)為，各種抗Hp的藥物在胃內(nèi)pH值低于3的情況下難以發(fā)揮最大藥效，維持胃內(nèi)pH值大于4且持續(xù)17小時(shí)以上方能對(duì)Hp產(chǎn)生明顯抑制效果[14]。因此，抑制胃酸分泌以升高胃內(nèi)pH值對(duì)徹底清除Hp尤為關(guān)鍵。奧美拉唑?yàn)榈谝淮|(zhì)子泵抑制劑，本身即具一定抗菌效果；更重要的是可通過與H+-K+-ATP酶發(fā)生結(jié)合來(lái)抑制H+-K+-ATP酶活性，從而大大減少胃酸分泌量，與其他抗菌藥物協(xié)同提高對(duì)Hp的清除效率[15-16]。另外，奧美拉唑的持續(xù)作用時(shí)間可達(dá)24小時(shí)。本研究觀察組的Hp根除率為93.59%(73/78)，對(duì)照組為73.91%(51/69)，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P=0.001)，證實(shí)了質(zhì)子泵抑制劑對(duì)Hp的清除效率。雷尼替丁是臨床最常用的H2受體拮抗劑，其抑制胃酸的功效主要來(lái)源于對(duì)壁細(xì)胞表面組胺受體的阻斷作用，機(jī)制相對(duì)單一，而且有效時(shí)間8小時(shí)左右，故抑酸效果與持續(xù)時(shí)間均不及奧美拉唑。

本研究結(jié)果顯示兩組患兒在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組在治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.97%(7/78)，低于對(duì)照組的13.04%(9/69)，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3.3基于質(zhì)子泵抑制劑的三聯(lián)療法對(duì)患兒細(xì)胞因子的改善更顯著

近年來(lái)，大量研究表明Hp感染后細(xì)胞因子在PU發(fā)病中扮演著重要角色[17-18]。IL-2是T細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子，是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的核心物質(zhì)。有文獻(xiàn)報(bào)道，胃潰瘍大鼠IL-2水平低下，經(jīng)治療后IL-2水平明顯升高[19]。本研究顯示，治療前兩組患兒的血清IL-2均處于相對(duì)較低水平。PU患者存在細(xì)胞免疫功能下降，T細(xì)胞的增殖、分化受抑制，導(dǎo)致產(chǎn)生IL-2能力和對(duì)IL-2水平的反應(yīng)性有不同程度降低。關(guān)于IL-6與PU的關(guān)系，有研究認(rèn)為PU患者機(jī)體受到Hp的侵害，促使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展，激發(fā)了單核細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-6，從而導(dǎo)致血清中IL-6水平的增高[20]；另外PU患者伴有細(xì)胞免疫功能紊亂、T或B淋巴細(xì)胞比例失衡，也能促使血清IL-6水平的升高[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患兒的血清IL-2水平均顯著升高，血清IL-6水平均顯著降低。同時(shí)，治療后觀察組兩項(xiàng)指標(biāo)的改善程度均較對(duì)照組更顯著(均P<0.05)，也進(jìn)一步證明了質(zhì)子泵抑制劑對(duì)Hp的清除效果較H2受體拮抗劑更為理想。

綜上所述，與H2受體拮抗劑的三聯(lián)療法比較，基于質(zhì)子泵抑制劑的三聯(lián)療法治療兒童PU的臨床療效更為理想，不僅能顯著提高Hp根除率并改善細(xì)胞因子水平，而且用藥安全性有保障，更具臨床推廣價(jià)值。