無(wú)菌醫(yī)療器械包裝評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及要求淺析

王冬偉 張博 張磊 張鵬 韓乃水

（山東省醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)中心，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品包裝材料質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

無(wú)菌醫(yī)療器械包裝是醫(yī)療器械組成的一部分，它具有保護(hù)產(chǎn)品免受外界環(huán)境的污染，允許并經(jīng)受住滅菌過(guò)程，使用前維持器械的無(wú)菌和完整性等功能，是無(wú)菌醫(yī)療器械包裝安全、有效性的基本保證[1-2]。

常用的無(wú)菌醫(yī)療器械包裝材料有：透氣性材料（如紙、特衛(wèi)強(qiáng)?）以及不透氣性材料（如塑料薄膜等）。包裝材料經(jīng)過(guò)合適的成型、密封過(guò)程組成了無(wú)菌醫(yī)療器械包裝（無(wú)菌屏障系統(tǒng)），用以確保盛裝的醫(yī)療器械的無(wú)菌性。

無(wú)菌醫(yī)療器械包裝形式多樣，常用的包裝形式有：滅菌管袋、頂頭袋和窗口袋、硬吸塑盒，軟吸塑盒（FFS 包裝）等[3]。如何評(píng)價(jià)無(wú)菌醫(yī)療器械包裝是否滿(mǎn)足預(yù)期的功能是關(guān)乎醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量的重大內(nèi)容，自2009年起，我國(guó)相繼轉(zhuǎn)化國(guó)外的無(wú)菌醫(yī)療器械包裝相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況，陸續(xù)發(fā)布了相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)近10年的發(fā)展，我國(guó)現(xiàn)已基本建立了涵蓋無(wú)菌醫(yī)療器械包裝材料、包裝設(shè)計(jì)、包裝性能測(cè)試方法、包裝過(guò)程確認(rèn)以及通用要求的標(biāo)準(zhǔn)體系，基本能夠滿(mǎn)足日常生產(chǎn)和監(jiān)管的需要[4]，本文將以上述過(guò)程為軸線(xiàn)，介紹國(guó)內(nèi)關(guān)于無(wú)菌醫(yī)療器械包裝標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展過(guò)程、標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容及使用要求。

通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容的總結(jié)，提煉了評(píng)價(jià)無(wú)菌醫(yī)療器械包裝材料和包裝系統(tǒng)的具體要求，最后簡(jiǎn)要介紹了評(píng)價(jià)要求中非常重要的包裝貨架有效期和模擬運(yùn)輸驗(yàn)證試驗(yàn)方法，并給出了無(wú)菌醫(yī)療器械包裝貨架有效期試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)的具體試驗(yàn)方案，供讀者參考。

1. 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于無(wú)菌醫(yī)療器械包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)：早在1997年，歐洲標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)CEN/TC102先后發(fā)布了EN868-1至EN868-10等一系列標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法[5]，我國(guó)自2009年開(kāi)始陸續(xù)將EN 868系列標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為最終滅菌醫(yī)療包裝原材料行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T0698.1～ YY/T0698.10。

涵蓋了吸塑包裝共擠塑料膜、滅菌包裹材料、紙袋、組合袋、卷材、涂膠紙、非織造布材料等的要求和試驗(yàn)方法。只有符合標(biāo)準(zhǔn)中要求的原材料才能進(jìn)一步的被設(shè)計(jì)成無(wú)菌醫(yī)療器械包裝。

關(guān)于無(wú)菌醫(yī)療器械包裝設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)外ASTM F 2097-2016是針對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品軟性初包裝的設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)的指南性標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)已將其轉(zhuǎn)化為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/ T1759-2020。標(biāo)準(zhǔn)中指出“軟性初包裝”指具有至少一個(gè)可向后彎曲或部件的軟性組件的直接與醫(yī)療器械接觸的無(wú)菌或非無(wú)菌的包裝。

從上述定義可以看出，無(wú)菌醫(yī)療器械包裝經(jīng)常使用的特衛(wèi)強(qiáng)與托盤(pán)組合的包裝也屬于該標(biāo)準(zhǔn)范圍。該標(biāo)準(zhǔn)中描述了評(píng)價(jià)醫(yī)用軟包裝和包裝材料的8個(gè)方面，分別是安全性要求、屏障要求、耐久性要求、完整性和密封要求、可視性和外觀要求、加工要求、印刷要求以及包裝性能。

針對(duì)各類(lèi)別，標(biāo)準(zhǔn)給出了各項(xiàng)目下適用于醫(yī)療器械軟性初包裝的試驗(yàn)方法。如安全性要求主要包括毒性、化學(xué)性能和微粒等因素的影響?；瘜W(xué)性能包括殘留溶劑/殘留物、重金屬等。

標(biāo)準(zhǔn)在附錄B中給出了相應(yīng)方法的概述和應(yīng)用范圍。在附錄A中給出的可供參考的ASTM標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到68個(gè)，ISTA（國(guó)際安全運(yùn)輸協(xié)會(huì)）標(biāo)準(zhǔn)4個(gè)、TAPPI（美國(guó)紙漿與造紙工業(yè)技術(shù)協(xié)會(huì)）標(biāo)準(zhǔn)6個(gè)、EN和ISO標(biāo)準(zhǔn)6個(gè)、軍用規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)1個(gè)。

關(guān)于無(wú)菌醫(yī)療器械包裝的標(biāo)準(zhǔn)：ASTM F 02 Flexible Barrier Packaging是美國(guó)材料試驗(yàn)協(xié)會(huì)負(fù)責(zé)醫(yī)療器械滅菌包裝方面的技術(shù)委員會(huì)[6]，目前該技委會(huì)涉及到無(wú)菌醫(yī)療器械包裝的滲透、化學(xué)性能、物理性能、完整性、設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)56個(gè)。

我國(guó)2009年開(kāi)始陸續(xù)將關(guān)于無(wú)菌醫(yī)療器械包裝評(píng)價(jià)方法的ASTM F系列標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為YY/T0681.1至YY/T0681.18系列標(biāo)準(zhǔn)。YY/T0681.1給出了無(wú)菌醫(yī)療器械包裝加速老化試驗(yàn)實(shí)施的具體方案，最新版的標(biāo)準(zhǔn)（YY/T0681.1-2018）中引入了相對(duì)濕度的概念，使加速老化試驗(yàn)更具真實(shí)性，與包裝的實(shí)際老化濕度情況更符合。

YY/T0681.2，YY/T0681.3，YY/T0681.9是關(guān)于包裝強(qiáng)度測(cè)試的試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)。YY/T0681.4，YY/T0681.5，YY/T0681.18是關(guān)于包裝完整性測(cè)試的方法標(biāo)準(zhǔn)，YY/T0681.10，YY/T0681.14，YY/T0681.17是關(guān)于包裝材料和包裝系統(tǒng)微生物屏障測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)，其中，YY/T0681.15運(yùn)輸容器和系統(tǒng)性能試驗(yàn)，YY/T0681.18用真空衰減法無(wú)損檢驗(yàn)包裝泄漏，這些標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化都為評(píng)價(jià)無(wú)菌醫(yī)療器械包裝提供了新的方法，對(duì)國(guó)內(nèi)無(wú)菌醫(yī)療器械包裝質(zhì)量的提高起到促進(jìn)作用。

關(guān)于包裝過(guò)程確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：ISO 11607-2-2006[7]是成形、密封和裝配過(guò)程的確認(rèn)的要求，我國(guó)與之對(duì)應(yīng)的是GB/T 19633.2-2015，該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了最終滅菌醫(yī)療器械的包裝過(guò)程的開(kāi)發(fā)與確認(rèn)要求，包裝過(guò)程的確認(rèn)包括安裝鑒定、運(yùn)行鑒定和性能鑒定。

關(guān)于最終滅菌醫(yī)療器械包裝通用要求：ISO 11607-1[8]是材料、無(wú)菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求，隨著醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展，標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新和完善，2019年ISO發(fā)布了ISO 11607系列標(biāo)準(zhǔn)的最新版本，相比于舊版本主要內(nèi)容變化是增加了在使用前檢查無(wú)菌屏障系統(tǒng)的要求，更新了標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法的內(nèi)容，增加了盡量減少環(huán)境對(duì)無(wú)菌醫(yī)療器械包裝在整個(gè)生命周期內(nèi)的影響和如何區(qū)分無(wú)菌屏障系統(tǒng)和保護(hù)性包裝的內(nèi)容。我國(guó)現(xiàn)行的是GB/T 19633.1-2015。

表1從適用范圍、具體對(duì)象、轉(zhuǎn)化的國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)以及標(biāo)準(zhǔn)要求幾個(gè)方面對(duì)我國(guó)關(guān)于無(wú)菌醫(yī)療器械包裝標(biāo)準(zhǔn)體系進(jìn)行了總結(jié)。

表1 我國(guó)關(guān)于無(wú)菌醫(yī)療器械包裝的標(biāo)準(zhǔn)體系

表2 無(wú)菌醫(yī)療器械包裝評(píng)價(jià)要求范例

2. 評(píng)價(jià)要求

無(wú)菌醫(yī)療器械包裝材料和包裝形式種類(lèi)很多，對(duì)包裝材料和包裝系統(tǒng)評(píng)價(jià)的目的是為了評(píng)價(jià)包裝是否滿(mǎn)足保護(hù)器械產(chǎn)品，保證器械產(chǎn)品無(wú)菌取用的能力。參考無(wú)菌醫(yī)療器械包裝標(biāo)準(zhǔn)中的要求，無(wú)菌醫(yī)療器械包裝不僅要滿(mǎn)足與保護(hù)產(chǎn)品有關(guān)的自身材料特性，還要保護(hù)產(chǎn)品不受包裝的污染和有害物的影響，促進(jìn)或限制水分、氣體、光線(xiàn)或其組合以維持器械產(chǎn)品的無(wú)菌水平，包裝要防止內(nèi)裝物意外掉出或外部物質(zhì)進(jìn)入，還要能夠經(jīng)受運(yùn)輸過(guò)程等，總結(jié)來(lái)說(shuō)，對(duì)無(wú)菌醫(yī)療器械包裝的評(píng)價(jià)要求主要包括：安全性要求、屏障要求、耐久性要求、包裝完整性和包裝強(qiáng)度要求、外觀和可視性要求、加工要求、印刷要求和包裝運(yùn)輸性能。表4中給出了無(wú)菌醫(yī)療器械包裝的評(píng)價(jià)要求的具體內(nèi)容及試驗(yàn)項(xiàng)目示例。

在對(duì)無(wú)菌醫(yī)療器械包裝進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，包裝貨架有效期驗(yàn)證是關(guān)乎無(wú)菌醫(yī)療器械包裝質(zhì)量的重大內(nèi)容[9]，無(wú)菌醫(yī)療器械包裝需要在醫(yī)療器械的有效期內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定，醫(yī)療器械才能發(fā)揮預(yù)期功能。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布的無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）[10]，是目前國(guó)內(nèi)可參考包裝貨架有效期驗(yàn)證的法規(guī)性文件。無(wú)菌醫(yī)療器械包裝的運(yùn)輸和老化過(guò)程一般是同時(shí)進(jìn)行的，包裝在儲(chǔ)存的過(guò)程中可能伴隨著運(yùn)輸，包裝在運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程中也伴隨著老化，在運(yùn)輸期間可能發(fā)生包裝破損、密封處開(kāi)口等現(xiàn)象，也可能導(dǎo)致器械本身的損壞。因此實(shí)驗(yàn)室包裝的運(yùn)輸試驗(yàn)和老化試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行，也可先進(jìn)行老化試驗(yàn)在進(jìn)行模擬運(yùn)輸試驗(yàn)。

3. 包裝貨架有效期和模擬運(yùn)輸驗(yàn)證試驗(yàn)方案

實(shí)驗(yàn)室通常采用加速老化試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證包裝的貨架有效期[11]。實(shí)驗(yàn)室加速穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)需要結(jié)合不同醫(yī)療器械包裝的特點(diǎn)和使用情況，合理的設(shè)計(jì)，老化試驗(yàn)至少選擇三個(gè)時(shí)間點(diǎn)（不包括0點(diǎn)），選擇合適的老化溫度和濕度。模擬運(yùn)輸試驗(yàn)包括人工搬運(yùn)試驗(yàn)、運(yùn)載堆碼試驗(yàn)、振動(dòng)試驗(yàn)、低氣壓試驗(yàn)、集中沖擊試驗(yàn)等。老化后和運(yùn)輸后的醫(yī)療器械包裝可以通過(guò)進(jìn)一步測(cè)試包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等評(píng)價(jià)項(xiàng)目，通過(guò)與老化前和運(yùn)輸前的包裝穩(wěn)定性驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比，來(lái)評(píng)價(jià)選擇的包裝是否滿(mǎn)足無(wú)菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的防護(hù)要求和運(yùn)輸要求。

典型的無(wú)菌醫(yī)療器械包裝貨架有效期試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)方案見(jiàn)圖1。

圖1 無(wú)菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證試驗(yàn)方案