維生素C防治2型糖尿病研究進(jìn)展

丁麗娜，王志斌，王 瑤，寧 杰，張憲黨，丁文宇,

（1.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬內(nèi)分泌與代謝病醫(yī)院（山東省內(nèi)分泌與代謝病研究所），山東濟(jì)南 250062；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），山東濟(jì)南 250062）

2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種以胰島素缺乏或胰島素抵抗或者兩者兼有引起的，以高血糖和血管并發(fā)癥為特征的慢性代謝紊亂性疾病。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）估計(jì)[1]，2019年全球20～79歲的成年人中有4.63億人患糖尿病，其中T2DM占90%。2020年中國(guó)成人糖尿病患病率為12.8%，成人糖尿病前期比例為35.2%，大陸糖尿病患者總數(shù)估計(jì)為1.298億[2]。中國(guó)糖尿病患病率持續(xù)升高，加強(qiáng)和改善糖尿病管理仍然任重而道遠(yuǎn)。

T2DM的代謝異?？蓪?dǎo)致氧和氮自由基（ROS/RNS）水平的增加，這些物質(zhì)的增加與脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)的非酶糖基化以及葡萄糖的氧化有關(guān)，成為內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、細(xì)胞損傷和糖尿病并發(fā)癥的主要因素之一[3?4]。研究表明，抗氧化劑如維生素等能夠中和自由基，可以有效防止糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生，且血漿維生素水平與疾病發(fā)生具有相關(guān)性[5?7]。因此，抗氧化治療成為糖尿病治療中的有效措施之一。維生素C（vitamin C，VC）作為一種抗氧化劑，廣泛應(yīng)用于臨床治療，如癌癥、哮喘、敗血癥等[8?10]，但在糖尿病的預(yù)防和治療方面應(yīng)用少見(jiàn)。本文通過(guò)總結(jié)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于VC在T2DM防治中的作用，分析VC的潛在作用機(jī)制，為VC在T2DM的防治提供參考。

1 維生素C概述

20世紀(jì)20年代，匈牙利科學(xué)家諾貝爾獎(jiǎng)獲得者阿爾伯特·森特·哲爾吉首次發(fā)現(xiàn)了VC，并揭示了VC在治療和預(yù)防壞血病中的作用。VC是一種水溶性維生素，廣泛存在于水果和蔬菜中。VC作為人體必需的微量營(yíng)養(yǎng)素，充足的攝入量，有助于維持人體的健康。

VC是單加氧酶、雙加氧酶和混合功能加氧酶催化的生化反應(yīng)的酶輔因子，可參與到各種酶促反應(yīng)中[11]。在膠原蛋白的生物合成中VC起著重要作用，膠原蛋白約占人體總蛋白的四分之一，是皮膚、骨骼、牙齒和結(jié)締組織的主要蛋白質(zhì)。脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶是參與前膠原生物合成的兩種酶，都需要VC才能發(fā)揮最大活性，若VC缺乏會(huì)損害膠原蛋白的合成[12?13]。VC可通過(guò)膽固醇單加氧酶參與膽固醇到膽汁酸的代謝，以及腎上腺的類固醇代謝。同時(shí)，它還能促進(jìn)前列腺素E1和前列腺素I2以及一氧化氮的合成，具有細(xì)胞保護(hù)、抗突變活性、血管舒張和抑制血小板聚集的作用[14]。

2 維生素C水平與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)

目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)維生素C與T2DM相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，健康人群血漿VC水平較低時(shí)，患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加；同時(shí)T2DM患者的血漿VC水平是偏低的，這主要與膳食營(yíng)養(yǎng)中VC攝入水平有關(guān)，有吸煙史、糖尿病前期、T2DM患者或肥胖的成年人對(duì)VC的需求量更高[15]。另外，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與體內(nèi)VC的水平也有相關(guān)性。所以，VC水平的高低與糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，需引起廣泛重視。

2008年，歐洲諾?？税┌Y（EPIC-Norfolk）前瞻性研究對(duì)25639人進(jìn)行了一項(xiàng)12年的隨訪研究[16]，該研究結(jié)果顯示，血漿中VC濃度高的個(gè)體患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較低。EPIC-Norfolk研究[17]2020年又更新了一項(xiàng)對(duì)歐洲8個(gè)國(guó)家不同種族的22833人為期9.7年的隨訪調(diào)查研究，結(jié)果顯示血漿VC水平與T2DM發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。Eshak等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)納入40～79歲的19168名健康人的5年前瞻性隨訪研究，研究顯示，最終有494名志愿者發(fā)展為T(mén)2DM，通過(guò)比較兩組志愿者水溶性維生素的攝入水平，得出VC攝入量與T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。Ashor等[19]進(jìn)行關(guān)于補(bǔ)充VC對(duì)血糖控制的影響薈萃分析得出，長(zhǎng)期補(bǔ)充VC的老年糖尿病患者的血糖濃度明顯降低。

近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究也得出VC攝入水平與患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)成反比。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院5168名被體檢人員中502名為T(mén)2DM患者，其中VC攝入水平的高低與T2DM患病之間呈負(fù)線性關(guān)系[20]。Zhou等[21]通過(guò)對(duì)哈爾濱市3483人進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有178名為T(mén)2DM患者，VC的攝入在糖尿病發(fā)展中起到了保護(hù)作用，當(dāng)VC的攝入量大于140 mg/d時(shí)，患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)小于5%。同濟(jì)醫(yī)學(xué)院對(duì)3009例無(wú)糖尿病史的妊娠婦女進(jìn)行調(diào)查[22]，結(jié)果顯示：其中344例被診斷為妊娠糖尿病，膳食維生素C的攝入量與患病風(fēng)險(xiǎn)成反比。

Ragheb等[23]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者補(bǔ)充VC可以幫助降低空腹血糖。周清[24]把小鼠體內(nèi)合成VC的古洛糖酸內(nèi)酯氧化酶（Gluo）敲除后，發(fā)現(xiàn)VC的缺乏會(huì)促進(jìn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)的胰島素抵抗。Tu等[25]通過(guò)小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高血糖會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞VC降低，紅細(xì)胞剛性增加，這可能是導(dǎo)致微血管病變的原因之一。Owu等[26]在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中發(fā)現(xiàn)，口服VC可改善糖尿病大鼠的血液指標(biāo)，減少血小板聚集，恢復(fù)電解質(zhì)失衡。Devanandan等[27]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)服用二甲雙胍的糖尿病患者缺乏VC，補(bǔ)充VC會(huì)降低糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

3 維生素C治療2型糖尿病的可能機(jī)制

VC通常以兩種形式存在于體內(nèi)，還原型維生素C（又稱L-抗壞血酸（L-ascorbic acid,AA））和氧化型維生素C（dehydroascorbic acid,DHA），通常指的VC是AA。VC利用其特異的鈉離子依賴的專一轉(zhuǎn)運(yùn)體-維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)體1和2（SVCT1/2）轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，而DHA則通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUTS）被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)[28]。在高血糖濃度下，氧化型DHA會(huì)被抑制吸收進(jìn)入細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)VC水平偏低。

3.1 維生素C與胰島素抵抗

補(bǔ)充VC可以提高血液和肌肉中的VC水平，為機(jī)體清除氧自由基、改善氧化應(yīng)激提供基礎(chǔ)，進(jìn)而改善胰島素抵抗。周清[24]以VC合成酶基因缺失的Gulo-/-基因敲除小鼠為研究對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)VC缺乏能通過(guò)促進(jìn)TNF-α的表達(dá)引起慢性低度炎癥進(jìn)而引起胰島素抵抗；然后通過(guò)建立TNF-α誘導(dǎo)的胰島素抵抗的HepG2細(xì)胞模型，驗(yàn)證了VC具有改善胰島素抵抗的效應(yīng)；最終得出VC是通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素受體底物/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β信號(hào)通路來(lái)上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)酶2蛋白表達(dá)，進(jìn)而改善TNF-α誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞的胰島素抵抗。同時(shí)，Zhou等[21]在3483人的調(diào)查試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)膳食VC的補(bǔ)充（高于200 mg/d），降低了T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其推測(cè)機(jī)制可能是通過(guò)抑制或改善氧化應(yīng)激而改善胰島素抵抗。EI-Aal等[29]研究了服用二甲雙胍的T2DM患者補(bǔ)充VC（1 g/d，90天），可以顯著改善胰島素抵抗；他們還發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，維生素補(bǔ)充組的SOD和GSH水平顯著升高，VC作用于自由基以減少氧化損傷，提高機(jī)體抗氧化防御能力，從而改善胰島素抵抗。Donin等[30]研究表明血漿VC水平與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)。然而，Ali等[31]通過(guò)給予糖尿病大鼠不同劑量的VC8個(gè)月發(fā)現(xiàn)，VC增加了空腹血糖和胰島素抵抗，通過(guò)損害胰島素受體及其底物的磷酸化來(lái)減弱肝臟胰島素的上游作用，從而破壞糖耐量。因此，VC對(duì)胰島素抵抗的作用目前仍有不一致的結(jié)論，各項(xiàng)研究明確了氧化應(yīng)激在糖尿病及其并發(fā)癥中的關(guān)鍵作用，VC作為抗氧化劑通過(guò)降低氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用。

3.2 維生素C與胰島素敏感性

VC可通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)直接或間接影響胰島素的敏感性。VC通過(guò)抑制脂肪生成和改善脂肪變性來(lái)改善胰島素敏感性[32]。在高胰島素血癥狀態(tài)下，骨骼肌可攝取吸收全身85%～90%的葡萄糖，是T2DM周?chē)葝u素抵抗的主要部位。Mason等[33]發(fā)現(xiàn)每日口服500 mg VC，連續(xù)4個(gè)月，可以顯著改善T2DM患者的葡萄糖代謝，肌肉細(xì)胞中VC濃度增加，活性氧和活性氮類物質(zhì)水平顯著降低，推測(cè)VC是通過(guò)改善骨骼肌的氧化應(yīng)激而增強(qiáng)胰島素敏感性的。Evans等[34]通過(guò)對(duì)胰島素治療患者補(bǔ)充VC（1 g/d，6周）后發(fā)現(xiàn)，患者氧化應(yīng)激減少，增加了胰島素對(duì)患者的有益作用。Dakhale等[35]通過(guò)對(duì)T2DM患者補(bǔ)充VC（1 g/d，12周）的研究發(fā)現(xiàn)，VC組空腹血糖改善，間接的通過(guò)降低糖毒性改善了胰島素的敏感性。Abdel-Wahab等[36]通過(guò)對(duì)肥胖高血糖小鼠補(bǔ)充VC的研究發(fā)現(xiàn)，飲水中補(bǔ)充VC降低了ob/ob肥胖小鼠的空腹血糖、糖化血紅蛋白和血液胰島素濃度，同時(shí)提高了胰島素敏感性。

3.3 維生素C與炎癥

T2DM肥胖患者體內(nèi)存在慢性低度炎癥，炎癥過(guò)程增加了活性氧的產(chǎn)生，這可能會(huì)耗盡包括VC等的抗氧化劑的儲(chǔ)存；VC似乎可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子改善慢性炎癥狀態(tài)[37?38]。Ellulu等[39]對(duì)糖尿病肥胖患者（平均BMI為36.93 kg/m2）每日補(bǔ)充1 g VC，結(jié)果顯示補(bǔ)充VC可以顯著降低肥胖組患者的空腹血糖和體重，同時(shí)也明顯降低了血清高敏C反應(yīng)蛋白和IL-6等炎癥因子的表達(dá)水平，改善了慢性低度炎癥狀態(tài)。VC的抗炎作用可能與其調(diào)節(jié)肝臟NF-?B DNA結(jié)合活性和下調(diào)白細(xì)胞介素及腫瘤因子的mRNA表達(dá)有關(guān)。糖尿病中受損的腸屏障功能通過(guò)增加細(xì)菌和腸源性內(nèi)毒素的吸收來(lái)介導(dǎo)代謝性內(nèi)毒素血癥[40]，增加炎癥狀態(tài)，而VC水平的改善可以減輕內(nèi)毒素血癥及其引發(fā)的促炎癥反應(yīng)，從而改善胰島素抵抗。

4 維生素C改善2型糖尿病并發(fā)癥的作用及機(jī)制

高血糖會(huì)對(duì)人體的代謝機(jī)制產(chǎn)生多種影響，例如氧化應(yīng)激的增加。異常高水平的自由基則導(dǎo)致細(xì)胞器和酶的破壞，增加脂質(zhì)過(guò)氧化，并發(fā)展成胰島素抵抗，繼而引發(fā)糖尿病腎病、心血管疾病等。氧化應(yīng)激和代謝途徑紊亂的相互作用形成了一個(gè)惡性循環(huán)，互為因果。因此，清除或中和這些自由基是一種潛在的治療糖尿病的方法。VC具有清除自由基并增加抗氧化劑防御酶的能力，它的攝入量與血清抗氧化狀態(tài)呈正相關(guān)[41]，在T2DM中發(fā)揮著重要作用。

4.1 維生素C對(duì)糖尿病腎病的影響

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見(jiàn)的慢病并發(fā)癥之一，其發(fā)生的中心環(huán)節(jié)之一是細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基的過(guò)量產(chǎn)生?？寡趸瘎┑慕槿耄梢越档脱趸瘧?yīng)激，延緩DN的發(fā)展。給予糖尿病患者VC補(bǔ)充可能是一種有效的防治DN的治療途徑。

肖謙等[42]研究了不同劑量VC對(duì)糖尿病大鼠腎臟醛糖還原酶（AR）活性的影響，3種劑量VC治療組（30、90、270 mg/kg/d）的血漿、腎臟VC水平與正常對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性，但是AR活性較糖尿病組明顯降低。吉星[43]首先通過(guò)Gulo-/-小鼠驗(yàn)證了，VC缺乏會(huì)加重鏈脲佐氧霉素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的腎小球損傷；其次利用STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠和T2DM db/db小鼠，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充VC可顯著降低其尿蛋白，改善動(dòng)物的腎功能；最后用大鼠系膜細(xì)胞探索其分子機(jī)制為VC可能通過(guò)AKT/Ski/Smad7 信號(hào)通路抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β），抑制細(xì)胞擴(kuò)張和細(xì)胞外基質(zhì)的累積，從而通過(guò)抗炎作用改善DN。

值得注意的是，由于VC是通過(guò)腎臟進(jìn)行排泄，因此會(huì)在腎衰竭患者體內(nèi)形成積聚，并且在血液透析期間也會(huì)在透析液中流失。所以，腎臟功能損傷患者的VC補(bǔ)充必須同時(shí)考慮VC缺乏和VC毒性這兩個(gè)因素。

4.2 維生素C對(duì)糖尿病心血管疾病的影響

研究表明，糖尿病的代謝異常會(huì)導(dǎo)致大血管和小血管內(nèi)皮細(xì)胞以及心肌細(xì)胞中線粒體超氧化物的過(guò)度產(chǎn)生，而抗氧化劑可以相應(yīng)地改善血管內(nèi)皮功能，補(bǔ)充VC可降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]，這也是日常生活中一直強(qiáng)調(diào)增加水果和蔬菜的攝入量的原因之一。

研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充VC可改善糖尿病患者受損的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能[44]，每日補(bǔ)充0.3 g VC可明顯改善T2DM患者血管內(nèi)皮功能[45]。Sabrina等[46]對(duì)糖尿病兒童和青少年長(zhǎng)期攝入VC后的觀察顯示，VC可以改善某些超聲心動(dòng)圖參數(shù)從而增強(qiáng)血管內(nèi)皮功能。Lamb等[47]對(duì)401名糖尿病患者進(jìn)行了5年隨訪，研究者認(rèn)為水果和蔬菜攝入量與診斷為糖尿病患者的心血管危險(xiǎn)因素呈負(fù)相關(guān)。VC通過(guò)促進(jìn)前列腺素E1、前列腺素I2和內(nèi)皮一氧化氮的生成，使必需脂肪酸代謝恢復(fù)正常，從而起到保護(hù)細(xì)胞、抗誘變、抗血管擴(kuò)張和抗血小板聚集的作用，進(jìn)而有助于降低T2DM患者的高血糖水平[14]。糖尿病患者的紅細(xì)胞VC含量較低、硬度較高、β-血影蛋白減少，人紅細(xì)胞β-血影蛋白隨著糖尿病的惡化而下降，而補(bǔ)充VC后，紅細(xì)胞狀態(tài)發(fā)生逆轉(zhuǎn)[25]。

4.3 維生素C對(duì)糖尿病牙周病的影響

VC在維持結(jié)締組織和牙周組織的完整性方面起著關(guān)鍵作用，當(dāng)VC水平偏低時(shí)，更容易引發(fā)牙周疾??；當(dāng)VC水平正常時(shí)，對(duì)牙周疾病的改善似乎沒(méi)有作用[48]。

Patil等[49]研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎合并T2DM組患者與健康對(duì)照組相比，血漿VC水平和SOD水平顯著降低，牙周炎中更嚴(yán)重的組織破壞與過(guò)度的活性氧生成有關(guān)；VC水平低時(shí)增加了機(jī)體感染的易感性，損害中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能，進(jìn)而降低了其清除自由基的作用。然而，在基線水平上有足夠的血漿維生素C水平的T2DM患者，每日服用500 mg VC，2個(gè)月后，受試者血漿VC水平明顯升高到適當(dāng)水平，患者牙周參數(shù)均較基線時(shí)有明顯改善，但組間無(wú)顯著性差異，從而得出VC對(duì)牙周炎患者的牙周狀況沒(méi)有額外地改善作用[50]。

5 結(jié)語(yǔ)

VC與T2DM及其并發(fā)癥密切相關(guān)，健康人群血漿VC水平與T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)；T2DM患者血漿VC水平普遍偏低；補(bǔ)充VC可以改善胰島素抵抗、改善炎癥狀態(tài)，同時(shí)可延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展和心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在糖尿病牙周疾病方面并沒(méi)有明顯的改善作用。VC對(duì)糖尿病患者產(chǎn)生的積極作用，可能是通過(guò)改善機(jī)體氧化應(yīng)激，進(jìn)而改善胰島素抵抗及胰島素敏感性和炎癥狀態(tài)而起到的作用，但其作用機(jī)制仍未闡明清楚。對(duì)于VC水平低的T2DM患者或早期T2DM患者，適當(dāng)補(bǔ)充日常所需的VC，可能是一種防治糖尿病的有效措施。同時(shí)未來(lái)研究的深入，VC是否需要長(zhǎng)期補(bǔ)充、補(bǔ)充量多少、補(bǔ)充來(lái)源等問(wèn)題明確后，VC的利用將為糖尿病的防治提供新的思路。