沙利度胺預(yù)防鼻咽癌放射性口腔粘膜炎的效果及對(duì)患者血清TNF-α 的影響

李宇鑫，周 露，郭 旦，羅艷紅，張 輝

（南華大學(xué)附屬邵陽(yáng)醫(yī)院血液腫瘤科，湖南 邵陽(yáng) 422000）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國(guó)最常見的頭頸部惡性腫瘤之一，總體發(fā)病率為3.26/10 萬(wàn)，其中男性發(fā)病率為4.51/10 萬(wàn)，女性為1.94/10 萬(wàn)[1]。鼻咽癌有顯著的地域性，尤以華南地區(qū)（廣東、廣西、湖南、福建及江西等）為甚，年發(fā)病率可達(dá)50/10 萬(wàn)[2]。放射治療是鼻咽癌最主要的治療方式。急性放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM）是鼻咽癌放療過(guò)程中最常見的不良反應(yīng)之一，幾乎所有患者均會(huì)發(fā)生[3]。嚴(yán)重的RIOM 不僅會(huì)降低患者的飲食、睡眠質(zhì)量，影響體內(nèi)水電解質(zhì)平衡及免疫功能，造成惡性循環(huán)，給患者帶來(lái)額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)嚴(yán)重影響患者對(duì)后續(xù)治療的依從性，甚至可能導(dǎo)致患者終止治療，對(duì)疾病的預(yù)后造成不良影響。2019 年國(guó)內(nèi)首部針對(duì)放射性口腔黏膜炎防治策略的專家共識(shí)強(qiáng)烈推薦口腔衛(wèi)生指導(dǎo)及營(yíng)養(yǎng)支持，碳酸氫鈉水及中藥漱口，局部使用表皮生長(zhǎng)因子等[4]。沙利度胺主要藥理作用包括中樞鎮(zhèn)靜、抗炎、抑制血管生成、抗腫瘤、干擾細(xì)胞粘附以及免疫調(diào)節(jié)等，可用于多種惡性腫瘤及口腔黏膜相關(guān)疾病。因此，本次研究主要觀察沙利度胺對(duì)發(fā)生急性放射性口腔黏膜炎的鼻咽癌患者的預(yù)防效果及對(duì)血清中炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年4 月南華大學(xué)附屬邵陽(yáng)醫(yī)院72 例初次行根治性放療的鼻咽癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)確診為鼻咽癌的初次行根治性放療的患者；②年齡及性別不限；③體力狀況卡氏（KPS）評(píng)分60～100 分，預(yù)期生存7 周以上；④基本器官功能可（血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等基本正常）。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有長(zhǎng)期口腔黏膜炎病史、嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病等疾病的患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各36 例。試驗(yàn)組中男性22 例，女性14 例，年齡37～79 歲，平均年齡（54.17±8.58）歲；根據(jù)鼻咽癌中國(guó)分期2017 版標(biāo)準(zhǔn)劃分，Ⅰ期1 例，Ⅱ期6 例，Ⅲ期18 例，Ⅳ期11 例；接受同步化療27 例。對(duì)照組中男性26 例，女性10 例，年齡38～74 歲，平均年齡（55.50±9.86）歲；其中Ⅰ期2 例，Ⅱ期6 例，Ⅲ期15例，Ⅳ期13 例；接受同步化療24 例。兩組年齡、性別、臨床分期、是否同步化療比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本項(xiàng)目入組患者均知情同意且簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 腫瘤治療方法 兩組患者均采用調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）治療，由兩名副主任或主任醫(yī)師參照2010鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)[5]勾畫靶區(qū)及正常組織并討論、審核靶區(qū)范圍。處方劑量：鼻咽腫瘤計(jì)劃靶區(qū)（PTVnx）：66～70 Gy，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)計(jì)劃靶區(qū)（PTVnd）：66～70 Gy，計(jì)劃靶區(qū)1（PTV1）：60～62 Gy，計(jì)劃靶區(qū)2（PTV2）：50～56 Gy。所有患者均采用美國(guó)瓦里安直線加速器6MV X 線進(jìn)行常規(guī)分割放療，每周一至周五照射。其中部分Ⅱ期（T2N1M0）、Ⅲ期及Ⅳ期患者在放療期間以單藥順鉑40 mg/m2同步化療，每周1 次。

1.2.2 RIOM 預(yù)防方法 兩組患者均在放療前接受健康教育，戒煙戒酒，堅(jiān)持餐后漱口，注意口腔衛(wèi)生。對(duì)照組從放療第1 天至放療結(jié)束予以碳酸氫鈉（江蘇正大豐海制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026207，規(guī)格：250 ml/袋）漱口，三餐后各1 次，15 ml/次，每次含漱時(shí)間大于3 min；試驗(yàn)組從放療第1 天起在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，規(guī)格：25mg/片）100 mg，每晚1 次，直至放療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組RIOM 發(fā)生時(shí)間、程度及不良反應(yīng)，評(píng)估兩組患者放療前后KPS 評(píng)分并檢測(cè)血清TNF-α 水平。參照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）黏膜放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為患者進(jìn)行口腔黏膜反應(yīng)分級(jí)，具體為：0 級(jí)，無(wú)變化；1 級(jí)，充血/可有輕度疼痛，無(wú)需鎮(zhèn)痛藥；2 級(jí)，片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物/或有中度疼痛，需鎮(zhèn)痛藥；3 級(jí)，融合的纖維性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉藥；4級(jí)，潰瘍，出血壞死。在放療前1 天及放療完成后1天清晨抽取患者空腹時(shí)3 ml 外周血，室溫自然凝固10～20 min，2000～3000 r/min，離心20 min，分離上清液。采用ELISA 方法讀取吸光度，測(cè)得血清TNF-α濃度值。試劑盒來(lái)自上海撫生實(shí)業(yè)有限公司，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行?；颊唧w力狀態(tài)參照KPS 評(píng)分：100 分為正常，無(wú)癥狀和體征；90 分為能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有輕微癥狀和體征；80 分為勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征；70 分為生活可自理，但不能維持正常生活工作；60 分為生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助；50 分為常需人照料；40 分為生活不能自理，需要特別照顧和幫助；30 分為生活嚴(yán)重不能自理；20 分為病重，需要住院和積極的支持治療；10 分為重危，臨近死亡；0 分為死亡。不良反應(yīng)參照2017 年美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0 版進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kolmogorov-Smirnow 檢驗(yàn)計(jì)量資料的正態(tài)性，組間呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采非參數(shù)檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ROIM 發(fā)生情況 放療過(guò)程中，試驗(yàn)組0～4級(jí)RIOM 發(fā)生情況與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中試驗(yàn)組3～4 級(jí)RIOM 發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。試驗(yàn)組首次發(fā)生RIOM 的時(shí)間晚于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[15.50（11.25，21.75）vs 12.50（10.00，15.00）]。

表1 兩組ROIM 發(fā)生情況比較[n（%）]

2.2 兩組TNF-α 水平比較 放療前，兩組血清TNFα 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；放療后，兩組血清TNF-α 水平較放療前均升高，且對(duì)照組高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組骨髓抑制、惡心、嗜睡、便秘及周圍神經(jīng)炎的發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組TNF-α 水平比較（，ng/L）

表2 兩組TNF-α 水平比較（，ng/L）

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.4 兩組KPS 評(píng)分比較 放療前，兩組KPS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；放療后，兩組KPS評(píng)分較放療前均降低，且對(duì)照組低于試驗(yàn)組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組KPS 評(píng)分比較[M（P25，P75），分]

3 討論

鼻咽癌由于其特殊的解剖位置，手術(shù)治療難以根治，又因其對(duì)放療敏感，因此放射治療通常為其首選治療。射線在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，還會(huì)損傷口腔黏膜上皮細(xì)胞，并激活核因子κB 等信號(hào)，誘導(dǎo)與組織損傷相關(guān)的促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、白細(xì)胞介素-1β 等）的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致上皮基底細(xì)胞損傷和死亡，且這些炎癥因子可通過(guò)正反饋?zhàn)饔眠M(jìn)一步發(fā)大炎癥信號(hào)，加重炎癥反應(yīng)[6]。國(guó)外研究報(bào)道，對(duì)倉(cāng)鼠口腔進(jìn)行照射后，粘膜下細(xì)胞中可檢測(cè)到IL-1β和TNF-α 的表達(dá)增加，并且兩種細(xì)胞因子的水平與口腔粘膜炎的發(fā)生呈正相關(guān)[7]。目前，關(guān)于RIOM 確切的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，RIOM 作為鼻咽癌放療中最常見的并發(fā)癥之一，仍缺乏有效的防治手段。RIOM 的發(fā)生會(huì)使患者的生活質(zhì)量逐漸下降，營(yíng)養(yǎng)攝取減少、經(jīng)濟(jì)花費(fèi)增大進(jìn)而逐漸對(duì)治療產(chǎn)生抵觸無(wú)疑會(huì)對(duì)腫瘤的治療帶來(lái)負(fù)面影響。

Frings K 等[8]發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可明顯改善小鼠分割放療過(guò)程中發(fā)生的口腔黏膜炎。在化療誘導(dǎo)的口腔粘膜炎的倉(cāng)鼠模型中，沙利度胺也降低了粘膜炎的發(fā)生率[9]。國(guó)內(nèi)亦有針對(duì)沙利度胺防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎療效的小樣本量臨床觀察，結(jié)果表明試驗(yàn)組放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于對(duì)照組，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[10]，但其并未研究沙利度胺防治療效與相關(guān)炎癥因子的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組RIOM 的發(fā)生率及發(fā)生程度較對(duì)照組低，且對(duì)照組Ⅲ～Ⅳ級(jí)的RIOM 發(fā)生率均高于試驗(yàn)組；另外，試驗(yàn)組首次發(fā)生RIOM 的時(shí)間晚于對(duì)照組，說(shuō)明沙利度胺干預(yù)后的鼻咽癌放療患者RIOM 發(fā)生率及嚴(yán)重程度均有所降低。

沙利度胺可抑制NF-κB 抑制蛋白激酶的活性，干擾NF-κB 的活化，阻斷下游促炎因子的產(chǎn)生，是一種NF-κB 抑制劑，其作用在治療神經(jīng)根性疼痛、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等疾病的研究中均有體現(xiàn)[11，12]。本研究檢測(cè)了兩組患者放療前后血清TNF-α 水平，結(jié)果顯示放療前兩組患者血清TNF-α 水平相當(dāng)，放療后血清TNF-α 水平高于放療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，說(shuō)明沙利度胺有可能通過(guò)抑制NF-κB，進(jìn)而抑制TNF-α 等炎癥因子的產(chǎn)生，達(dá)到控制RIOM 的效果。沙利度胺最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、便秘、周圍神經(jīng)病變等，本研究中，兩組骨髓抑制、惡心、嗜睡、便秘及周圍神經(jīng)炎的發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。總體來(lái)說(shuō)，沙利度胺的安全性有一定的保證。KPS 評(píng)分對(duì)腫瘤患者來(lái)說(shuō)非常重要，低于60 分將使許多抗腫瘤治療受限。本研究結(jié)果提示，患者經(jīng)放療后體力狀態(tài)均下降，但服用沙利度胺可改善患者放療后的體力狀態(tài)，提高患者的生活質(zhì)量，這可能與沙利度胺具有降低炎癥因子、增加食欲、改善睡眠等作用有關(guān)。有報(bào)道稱沙利度對(duì)改善腫瘤惡病質(zhì)患者的生活質(zhì)量有效[13]，但具體機(jī)制尚未完全明確。

綜上所述，沙利度胺可降低RIOM 的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，推遲RIOM 的發(fā)生時(shí)間，降低血清TNFα 的水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善鼻咽癌患者放療后的體力狀態(tài)，且不良反應(yīng)少，值得臨床應(yīng)用。