新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎高危因素及血清C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞的預(yù)測(cè)價(jià)值

尹琳琳，蔣 林，趙 婧，李 強(qiáng) (南充市川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，四川 南充 637000)

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)是一種嚴(yán)重威脅新生兒生命的疾病，也是NICU中最常見(jiàn)的胃腸道急癥，90%以上的NEC發(fā)生于早產(chǎn)兒[1]。臨床上以腹脹、嘔吐、腹瀉、便血，嚴(yán)重者發(fā)生休克及多器官功能衰竭為主要臨床表現(xiàn)，腹部X線檢查以腸壁囊樣積氣為特征。該病的治療方法有限，嚴(yán)重病例手術(shù)治療后極易引發(fā)短腸綜合征，影響患兒的生存質(zhì)量。因此重視預(yù)防和提高早期診段的敏感性是降低發(fā)病率、提高預(yù)后的關(guān)鍵。敗血癥是NEC發(fā)病的危險(xiǎn)因素[2]，有研究發(fā)現(xiàn)新生兒存在敗血癥時(shí)，NEC的發(fā)生率明顯增加[3]。本文通過(guò)對(duì)47例診斷NEC的早產(chǎn)兒及45例正常的早產(chǎn)兒臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析早產(chǎn)兒NEC的危險(xiǎn)因素并探討早產(chǎn)兒大便培養(yǎng)陽(yáng)性率、PLT計(jì)數(shù)、CRP、PCT的水平、NLR在NEC預(yù)測(cè)中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象：本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意,選擇2013年～2019年我院NICU收治的47例同時(shí)診斷NEC及新生兒敗血癥的早產(chǎn)兒為觀察組，對(duì)照組為按住院號(hào)隨機(jī)抽取同期在該院住院的45例僅診斷新生兒敗血癥的早產(chǎn)兒，所有新生兒均為出生胎齡<37周的早產(chǎn)兒，均符合“2019年新生兒敗血癥診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)”的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn):患有消化道畸形、腸道受損等胃腸道疾病的患兒; 患有心臟、腦、腎或呼吸道等先天性畸形的患兒以及遺傳代謝性疾病。

1.2研究方法：采用調(diào)查表收集兩組患兒的臨床資料：①新生兒一般情況：性別、胎齡、出生體重、喂養(yǎng)方式、入院時(shí)是否有肺炎、NRDS、貧血等；②產(chǎn)時(shí)情況：分娩方式、有無(wú)窒息；③NEC發(fā)病前情況：是否服用益生菌、抗生素使用時(shí)間、呼吸機(jī)使用天數(shù)等；④觀察組NEC發(fā)生后12 h內(nèi)及對(duì)照組發(fā)生敗血癥12 h內(nèi)NLR(中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值)、PLT計(jì)數(shù)，CRP，PCT的水平以及大便培養(yǎng)情況。

2 結(jié)果

2.1兩組一般情況：觀察組47例，其中男24例，女23例，平均胎齡(33.5±3.0)周，平均出生體重(2 132.4±659.1)g；對(duì)照組45例，其中男23例，女22例，平均胎齡(33.6±1.99周),平均出生體重(2 113.6±472.5)g。兩組患兒的性別、胎齡、出生體重比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，所有新生兒敗血癥均為臨床診斷病例。

2.2兩組早產(chǎn)兒NEC危險(xiǎn)因素的單因素分析： 觀察組剖宮產(chǎn)率、發(fā)生NEC前使用抗生素的時(shí)間高于對(duì)照組，母乳喂養(yǎng)的比例及發(fā)生NEC前口服益生菌的時(shí)間低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組的產(chǎn)時(shí)窒息、貧血、肺炎、呼吸機(jī)使用時(shí)間及NRDS發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

2.3NEC危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析：?jiǎn)我蛩胤治龊?，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析?；貧w分析中，將抗生素使用時(shí)間、母乳喂養(yǎng)比例、益生菌使用時(shí)間、剖宮產(chǎn)率作為自變量，NEC為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示抗生素使用、剖宮產(chǎn)是發(fā)生NEC的危險(xiǎn)因素，而母乳喂養(yǎng)和益生菌的使用是其保護(hù)因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.4兩組早產(chǎn)兒NEC相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)水平比較：結(jié)果顯示，兩組早產(chǎn)兒CRP水平、PCT水平、大便培養(yǎng)陽(yáng)性率比例、NLR明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PLT水平兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表1 NEC危險(xiǎn)因素分析

表2 NEC危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

表3 兩組新生兒NEC相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)水平比較

2.5CRP水平、PCT水平、NLR對(duì)NEC的診斷價(jià)值比較：血清中CRP診斷NEC的ROC曲線下面積(AUC)為0.891，最佳臨界值為>19.02 mg/L，診斷靈敏度87.20%，特異度97.80%；血清中PCT診斷NEC的ROC曲線下面積(AUC)為0.741，最佳臨界值為>18.82 ng/L，診斷靈敏度72.30%，特異度77.80%，NLR診斷NEC的ROC曲線下面積(AUC)為0.572,最佳臨界值為>3.67，診斷靈敏度44.7%，特異度82.2%。見(jiàn)表4、圖1。

表4 CRP水平、PCT水平、NLR對(duì)NEC的診斷價(jià)值

圖1 CRP水平、PCT水平、NLR的ROC曲線

3 討論

NEC是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的消化道并發(fā)癥，而且胎齡越小，發(fā)生率越高，病死率為15%～30%[4]。隨著新生兒醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，超早早產(chǎn)兒、超低出生體重兒的存活率增加，與此同時(shí)NEC的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)[5-6]，故近年來(lái)NEC的發(fā)生引起廣泛的重視，但具體發(fā)病機(jī)制未完全明確，治療手段也非常有限。臨床診斷新生兒敗血癥的早產(chǎn)兒常伴隨NEC的發(fā)生，不僅增加治療難度，延長(zhǎng)住院時(shí)間，同時(shí)也使患兒預(yù)后不良并增加家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此早期發(fā)現(xiàn)及確定NEC的預(yù)警因子至關(guān)重要。本研究重點(diǎn)分析患有敗血癥的早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的高危因素及預(yù)測(cè)因子。

早產(chǎn)兒由于胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、圍產(chǎn)期窒息、NRDS等因素極易發(fā)生新生兒敗血癥。病原菌在體內(nèi)繁殖會(huì)激發(fā)一系列的炎性反應(yīng)。細(xì)胞因子如IL- 6、IL- 8、IL- 12、血小板活化因子、TNF-α表達(dá)等炎性介質(zhì)增加，增加腸道上皮細(xì)胞凋亡，抑制受損腸道黏膜修復(fù)[7]。同時(shí)伴隨腸道菌群的紊亂會(huì)直接損傷腸道黏膜，激活免疫細(xì)胞，機(jī)體免疫調(diào)節(jié)負(fù)反饋功能失調(diào)，最終可能導(dǎo)致腸黏膜缺血壞死，NEC發(fā)生[8-9]。

筆者研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)是早產(chǎn)兒敗血癥并發(fā)NEC的危險(xiǎn)因素，而母乳喂養(yǎng)和益生菌的使用是其保護(hù)因素，同時(shí)在敗血癥的治療過(guò)程中，長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素可增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道表明，腸道菌群的異常定植是引起NEC的一個(gè)重要原因[10]。由于NEC的發(fā)病部位直接暴露于腸道菌群這一生物學(xué)環(huán)境中，且不同的分娩方式、抗生素的應(yīng)用以及生活環(huán)境的變化均可引起腸道菌群發(fā)生變化，因此有理由認(rèn)為腸道菌群的動(dòng)態(tài)變化可能是NEC病理生理學(xué)過(guò)程中最直接、最重要的環(huán)節(jié)[10]。出生后新生兒腸道細(xì)菌定植有兩個(gè)高峰，第一個(gè)高峰主要由生產(chǎn)方式?jīng)Q定，順產(chǎn)兒出生時(shí)因接觸母親羊水、陰道及母親糞便中的微生物群落，其菌群主要為乳酸桿菌、普氏菌和雙歧桿菌；而剖宮產(chǎn)新生兒出生時(shí)主要接觸手術(shù)室周?chē)鄬?duì)無(wú)菌環(huán)境以及母親的皮膚，其菌群主要是葡萄球菌，而乳酸桿菌、雙歧桿菌和擬桿菌的定植過(guò)程有所延遲。第二個(gè)高峰主要由喂養(yǎng)方式?jīng)Q定，母乳喂養(yǎng)富含雙歧桿菌和擬桿菌，而人工喂養(yǎng)則主要以鏈球菌、葡萄球菌以及乳酸桿菌為主[11]。另外，感染性疾病長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素可明顯改變腸道菌群的組成，降低共生菌比例，促進(jìn)院內(nèi)耐藥菌的定植，增加NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有研究表明長(zhǎng)期接受抗生素治療與VLBW的NEC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[12-13]。 而在感染性疾病的治療期間，口服益生菌則可減低NEC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。原因在于益生菌通過(guò)促進(jìn)新生兒腸道正常菌群的定植和優(yōu)勢(shì)化增強(qiáng)局部殺菌力，改善腸道黏膜屏障功能及調(diào)節(jié)腸道黏膜炎性反應(yīng)生。Deshpande等[14]Meta分析表明，對(duì)于胎齡<34周和出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒口服益生菌可明顯減低NEC的發(fā)病率和病死率。

NEC的早期癥狀不典型，常與早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受癥狀重疊。包括嘔吐、腹脹、便血等，臨床上主要依據(jù)病理表現(xiàn)和影像學(xué)特征進(jìn)行診斷，缺乏可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。CRP是在各種炎性反應(yīng)、組織損傷等情況下，在IL-6作用下由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在炎性反應(yīng)6～8 h開(kāi)始升高，48～72 h達(dá)高峰，CRP持續(xù)升高，可能是NEC病情嚴(yán)重程度的征兆。有文獻(xiàn)報(bào)道可以聯(lián)合CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等預(yù)測(cè)是否需要外科干預(yù)治療NEC[16-18]。PCT 由甲狀腺合成，在機(jī)體嚴(yán)重感染時(shí)可快速升高，最早可在感染后2 h內(nèi)檢測(cè)到，6 h 是上升速度最快的時(shí)段，8～24 h可穩(wěn)定保持高水平狀態(tài)[17-18]。 NLR是目前公認(rèn)的新興炎性反應(yīng)標(biāo)志物,其廉價(jià)、易獲得、無(wú)創(chuàng)且低費(fèi)用。在炎性反應(yīng)性腸病、心血管疾病等炎性反應(yīng)性疾病的預(yù)后評(píng)估中越來(lái)越受重視[19-20]。 在炎性反應(yīng)狀態(tài)下，機(jī)體一方面會(huì)快速激活骨髓中儲(chǔ)備的大量成熟中性粒細(xì)胞并釋放至血液中。另一方面淋巴細(xì)胞在受細(xì)菌及各種毒素的作用下發(fā)生特異性的免疫活化和損傷，導(dǎo)致其凋亡增加[21]。因此隨著炎性反應(yīng)的發(fā)展，NLR的值會(huì)逐漸增大。NLR可作為炎性反應(yīng)狀態(tài)的指標(biāo),比單獨(dú)的中性粒細(xì)胞更加具有代表性。本研究結(jié)果顯示，觀察組新生兒血液中的CRP、PCT、NLR明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，同時(shí)應(yīng)用ROC曲線分析各指標(biāo)對(duì)NEC的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)CRP、PCT預(yù)測(cè)NEC均有較高價(jià)值，其中以CRP預(yù)測(cè)效能最佳，其靈敏度87.20%，特異度97.80%，最佳臨界值>19.02 mg/L，其次是PCT，診斷靈敏度72.30%，特異度77.80%，最佳臨界值>18.82 ng/L，NLR靈敏度較低，為44.7%，而特異度較高，為82.2%。故臨床可綜合CRP、PCT水平及NLR值，共同協(xié)助NEC的早期診斷與病情評(píng)估。

綜上所述，長(zhǎng)期抗生素使用、剖宮產(chǎn)可導(dǎo)致腸道菌群的紊亂，是發(fā)生NEC的危險(xiǎn)因素，而母乳喂養(yǎng)和益生菌的使用有益于早產(chǎn)兒腸道菌群的正常建立，是其保護(hù)因素。敗血癥合并NEC的早產(chǎn)兒血清中CRP、PCT水平變化有助于NEC發(fā)生的預(yù)測(cè)，且CRP對(duì)NEC的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，同時(shí)可結(jié)合NLR值，增加其診斷準(zhǔn)確性。