噻托溴銨聯(lián)合布地奈德/福莫特羅治療支氣管色素沉著纖維化的療效觀察

高 巖，劉 冬，許西琳 (石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸一科，新疆 石河子 832008)

支氣管色素沉著纖維化(BAF)是碳末及色素等各種物質(zhì)沉在支氣管黏膜，導(dǎo)致支氣管管腔狹窄甚至閉塞，從而導(dǎo)致咳嗽、氣喘等一系列臨床表現(xiàn)。許多研究都表明，BAF并不是一種單獨(dú)的疾病，它兼具有慢性阻塞肺疾病、支氣管哮喘、塵肺、結(jié)核等疾病的特點(diǎn)[1]。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，大部分BAF存在呼吸困難、活動(dòng)耐量受損及肺功能的受損，故治療BAF的主要目標(biāo)是改善患者的肺功能及生活質(zhì)量。BAF尚無統(tǒng)一且有效的治療方案，普通治療為抗感染、化痰、止咳等。因其具有慢性阻塞性肺疾病、哮喘等多種疾病的特點(diǎn)，因此本研究設(shè)想使用噻托溴銨、布地奈德/福莫特羅松各自單獨(dú)吸入及聯(lián)合使用治療BAF，觀察上述經(jīng)典藥物對BAF的治療效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年6月～2018年10月在我院經(jīng)支氣管鏡確診為 BAF 的患者120例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①支氣管鏡提示氣管、支氣管及葉段支氣管黏膜有不同形態(tài)和范圍的色素沉著，并伴有相應(yīng)管腔局限性或彌漫性狹窄或閉塞。②除外中央型肺癌、大氣道腫瘤或縱隔內(nèi)腫瘤性病變浸潤或壓迫所致的大氣道狹窄，除外活動(dòng)性肺結(jié)核；③有咳嗽、氣喘等呼吸系統(tǒng)癥狀。

1.2方法：噻托溴銨組單獨(dú)吸入噻托溴銨18 μg/次，1次/d；布地奈德/福莫特羅組單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅160 μg/4.5 μg，2次/d；聯(lián)合吸入組聯(lián)合吸入噻托溴銨18 μg，2次/d，與布地奈德/福莫特羅160 μg/4.5 μg，2次/d，共治療12周。

1.3觀察指標(biāo)：①使用Medgraphics肺功能儀行FEV1%、FVC%檢測；②呼吸困難評估采用MMRC評分：0分：呼吸困難在劇烈運(yùn)動(dòng)才出現(xiàn)；1分：呼吸困難在快走或上緩坡時(shí)出現(xiàn)；2分：因?yàn)楹粑щy較同齡人走得慢或用自己的速度平地不行時(shí)需停下來休息；3分：平地行走一百米或數(shù)分鐘后需停下來呼吸；4分：因呼吸困難顯著不能離開房間或穿衣服時(shí)也覺得氣短。③運(yùn)動(dòng)耐力：采取6 min步行試驗(yàn)(6MWD)在室內(nèi)長20米的走廊上來回步行，測量其6分鐘能步行的最長距離。④安全性觀察指標(biāo)：記錄治療過程中患者出現(xiàn)死亡例數(shù)、 不良反應(yīng)(是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)等)等。

2 結(jié)果

2.1患者一般情況比較：我院2015年6月～2017年10月間入組條件相符的支氣管色素沉著纖維化患者120例，隨機(jī)分成三組，三組在一般資料方面(年齡、性別、身高、體重)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

表1 三組一般資料比較

2.2三組肺功能比較：三組治療前FEV1%、FVC%比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組治療后FEV1%、FVC%較前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；第4周FEV1%、FVC%較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但上述三組第8周、第12周FEV1%、FVC%與本組第4周比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合吸入組各相同治療時(shí)期FEV1%、FVC%改善程度均優(yōu)于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；單獨(dú)吸入噻托溴銨組、單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅組各相同治療時(shí)期FEV1%、FVC%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2、表3。

表2 三組不同治療時(shí)期FEV1%比較

表3 三組不同治療時(shí)期FVC%的比較

2.3三組6MWD比較：三組治療前6MWD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組治療后6MWD較前均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，單獨(dú)吸入噻托溴銨組及單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅組第4周6MWD較治療前顯著改善(P<0.05)，但第8周、第12周6MWD與自身第4周比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合吸入組第4周6MWD較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，第8周與本組第4周比較有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但第12周與本組第8周比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；單獨(dú)吸入噻托溴銨組、單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅組之間相同治療時(shí)期6MWD，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.4三組MMRC比較：三組治療前MMRC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組治療后MMRC評分較前均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，三組第4周MMRC較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但第8周、第12周MMRC與自身第4周比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；單獨(dú)吸入噻托溴銨組、單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅組各相同治療時(shí)期MMRC評分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.5三組安全性觀察指標(biāo)比較：三組均無死亡患者，單獨(dú)吸入噻托溴銨組2例出現(xiàn)口干，不良反應(yīng)發(fā)生率為5%；單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅組3例出現(xiàn)口腔潰瘍，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%；聯(lián)合吸入組2例出現(xiàn)口干，1例出現(xiàn)口腔潰瘍，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%；三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.518，P=0.934)。

表4 不同治療組之間及不同治療時(shí)期6MWD的比較

表5 三組不同治療時(shí)期MMRC評分比較

3 討論

支氣管色素沉著纖維化(BAF)主要的特點(diǎn)是支氣管黏膜碳末沉積并伴有相應(yīng)支氣管管腔的狹窄，臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、呼吸困難，故與慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺結(jié)核等疾病有相似的臨床表現(xiàn)[2]，不是單獨(dú)表現(xiàn)出的臨床表現(xiàn)。

BAF大部分是患者有咳嗽、呼吸困難等臨床表現(xiàn)后，行肺部影像學(xué)檢查有氣道狹窄等表現(xiàn)，進(jìn)而行氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)，好發(fā)于無吸煙史及煙塵暴露環(huán)境的老年女性[3]。BAF被發(fā)現(xiàn)時(shí)已有不同程度氣道受累，肺功能受到不同程度的破壞，本研究亦證實(shí)了其對肺功能的影響。隨著氣管鏡技術(shù)的日益成熟，BAF在臨床中發(fā)現(xiàn)的越來越多，同時(shí)咳嗽、呼吸困難等臨床表現(xiàn)也成為困擾臨床醫(yī)師的頑癥。

BAF目前尚無統(tǒng)一的治療方案，國外有些學(xué)者認(rèn)為，嚴(yán)重BAF引起的支氣管狹窄可以通過植入支架改善[4]。但BAF屬于良性病變引起的支氣管狹窄，植入支架可能引起肉芽組織增生、支架移位、支架塌陷、支架斷裂等再發(fā)醫(yī)源性狹窄，故支架植入在BAF治療中有很大局限性[5]。部分BAF與結(jié)核有關(guān)，但若缺乏活動(dòng)性結(jié)核的證據(jù)，一般亦不能行抗結(jié)核治療[6]。由于BAF具有支氣管黏膜炎性反應(yīng)，并且有纖維結(jié)締組織增生而引起支氣管管腔狹窄或閉塞，激素可減輕炎性反應(yīng)，減輕纖維結(jié)締組織增生。同時(shí)BAF兼有慢性阻塞性肺疾病及哮喘的特點(diǎn)[7]，因此筆者設(shè)想使用吸入激素、長效支氣管擴(kuò)張劑來治療BAF并觀察其療效。

布地奈德/福莫特羅為高脂溶性的β2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素的復(fù)合制劑，福莫特羅是長效β2受體激動(dòng)劑，有擴(kuò)張支氣管平滑肌及抗炎的功效，還有促進(jìn)纖毛擺動(dòng)，阻止炎性物質(zhì)的作用[8]。但是呼吸系統(tǒng)疾病患者反復(fù)使用β2受體激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致β2受體功能下調(diào)。布地奈德可以逆轉(zhuǎn)這個(gè)過程，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同增效功能，增加療效，不僅可以增加 FEV1%，發(fā)揮其擴(kuò)張支氣管的作用，并且可以抑制炎性細(xì)胞的活性，減輕BAF患者氣道炎性反應(yīng)，具有很好的抗炎效果[9]。 噻托溴銨屬于新型抗膽堿能類藥物，其與膽堿能受體的結(jié)合力和異丙托溴銨有較大差異，可以對膽堿能形成強(qiáng)大的阻滯作用，對氣道平滑肌上的 M3 受體進(jìn)行選擇性阻斷，產(chǎn)生長效支氣管擴(kuò)張作用，從而改善支氣管收縮癥狀。其還可以對上皮細(xì)胞釋放的5-羥-24-烯酸進(jìn)行阻斷，從而減少氣道內(nèi)炎性分泌物[10]。

FEV1%及FVC%與BAF的預(yù)后有明顯關(guān)系，所以如果能夠通過治療改善患者的FEV1%及FVC%，對于BAF的預(yù)后有著重大的意義。本研究顯示單獨(dú)吸入噻托溴銨組、單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅組、聯(lián)合吸入組治療后FEV1%、FVC%較前明顯改善，單獨(dú)吸入噻托溴銨組、單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅組及聯(lián)合吸入組FEV1%及FVC%的改善均體現(xiàn)在治療后的第4周，再向后治療肺功能指標(biāo)無明顯變化。但聯(lián)合吸入組相同治療時(shí)期FEV1%及FVC的改善程度優(yōu)于其他兩組，這與聯(lián)合吸入噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅治療COPD的效果類似[11-12]。本研究顯示支氣管擴(kuò)張聯(lián)合激素吸入對BAF是有治療作用的，而且聯(lián)合吸入噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅對FEV1%及FVC%改善作用更佳，能夠改善患者氣流受限，改善患者肺通氣功能，這與國外Mirsadraee M的主張[13]不同。但上述三組對肺功能的明顯改善只體現(xiàn)在第4周，向后治療雖無明顯改善，但能使BAF肺功能保持穩(wěn)定，故吸入支氣管擴(kuò)張聯(lián)合激素治療BAF值得在臨床上推廣，并進(jìn)一步研究。國內(nèi)尚無類似治療方法研究報(bào)道。

6MWD主要是檢測個(gè)體運(yùn)動(dòng)耐量的一項(xiàng)指標(biāo)，現(xiàn)已成為評價(jià)慢性心肺疾病患者運(yùn)動(dòng)耐量的常用指標(biāo)。6MWD的步行距離越遠(yuǎn)則說明運(yùn)動(dòng)耐量越大，這樣對于BAF的預(yù)后越好。MMRC作為一個(gè)替代性評估工具常常應(yīng)用在慢性阻塞性肺疾病患者呼吸困難的評估，它與6MWD相結(jié)合意義更大。因BAF與慢性阻塞性肺疾病有許多相同之處，因此把MMRC評分應(yīng)用在BAF的呼吸困難評分中。本研究顯示單獨(dú)吸入噻托溴銨組、單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅組、聯(lián)合吸入組治療后6MWD、MMRC較前明顯改善、單獨(dú)吸入噻托溴銨組，單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅組及聯(lián)合吸入組6MWD、MMRC的改善均體現(xiàn)在治療后的第4周，單獨(dú)吸入噻托溴銨組、單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅組第4周后6MWD再無明顯改善，但聯(lián)合吸入組第8周6MWD較第4周有明顯改善，第8周后無明顯改善。三組治療4周以后MMRC評分再無顯著變化，但聯(lián)合吸入組相同治療時(shí)期6MWD、MMRC評分改善程度均優(yōu)于其他兩組。這表明支氣管擴(kuò)張劑、吸入激素可以改善BAF的運(yùn)動(dòng)耐量及呼吸困難。聯(lián)合吸入噻托溴銨加布地奈德/福莫特羅在改善運(yùn)動(dòng)耐量方面優(yōu)于單獨(dú)吸入。國內(nèi)遲玉敏研究慢性阻塞性肺疾病患者聯(lián)合吸入噻托溴銨干粉與沙美特羅替卡松粉劑對6MWD亦有明顯改善，因慢性阻塞性肺疾病與BAF有許多類似臨床特點(diǎn)，再結(jié)合本研究結(jié)果，表明臨床上可以使用支氣管擴(kuò)張劑、激素等改善BAF的運(yùn)動(dòng)耐量及呼吸困難。對于一些肺功能及運(yùn)動(dòng)耐量特別差的患者，可以使用兩種不同支氣管擴(kuò)張劑加激素吸入，如吸入噻托溴銨聯(lián)合布地奈德/福莫特羅[4]。

綜上所述，單獨(dú)吸入噻托溴銨組、單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅組及聯(lián)合吸入組在一定程度上均改善了患者肺功能及運(yùn)動(dòng)耐量、呼吸困難。而聯(lián)合吸入噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅在改善肺功能及運(yùn)動(dòng)耐量、呼吸困難程度方面優(yōu)于上述兩種藥物單獨(dú)吸入，其機(jī)制可能是因?yàn)猷缤袖邃@與布地奈德/福莫特羅聯(lián)合吸入發(fā)揮了協(xié)同增效功能，很好地抑制了氣道炎性反應(yīng)，改善了氣道限閉程度；同時(shí)三組使用藥物的不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，故吸入支氣管擴(kuò)張劑、激素在臨床治療BAF方面值得進(jìn)一步推廣，而對重癥患者可使用兩種支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合激素吸入[14]。 但本文屬此項(xiàng)研究的前期報(bào)告，分析結(jié)果僅反映短期內(nèi)藥物治療后癥狀相關(guān)評分的改善，不能提示長期預(yù)后及生存質(zhì)量的差異。所以，仍需繼續(xù)收集病例，增加樣本量，并延長觀察時(shí)間，進(jìn)一步評價(jià)不同治療方案對患者客觀肺功能、不良反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)耐量等方面的影響。