多囊卵巢綜合征中胰島素抵抗的診斷與治療方法

陳誠，張秋菊，錢衛(wèi)平

(北京大學(xué)深圳醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，深圳 518000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性最常見的生殖內(nèi)分泌疾病，主要表現(xiàn)為性腺軸功能紊亂、高雄激素血癥、胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)和代償性高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝異常以及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如心血管疾病、2型糖尿病(T2DM)、子宮內(nèi)膜癌等[1]。PCOS的發(fā)病率為5.5%～16.0%，發(fā)病率范圍差異如此大，可能是由于種族、環(huán)境的差異，也可能是由于PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同所造成的[2]。大部分PCOS患者存在胰島素敏感性下降，代償性分泌過多的胰島素，高水平的胰島素促進(jìn)雄激素分泌、導(dǎo)致卵泡發(fā)育受阻以及代謝紊亂，在PCOS發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。然而，目前缺乏準(zhǔn)確且簡便的診斷IR的方法。本文主要綜述IR在PCOS中的作用，IR的診斷方法及治療策略。

一、PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

Stein和Leventhal首次將雙側(cè)卵巢多囊樣改變與月經(jīng)紊亂聯(lián)系起來，詳細(xì)描述了7個病例，發(fā)現(xiàn)主要病理表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜增生、多個小卵泡發(fā)育停滯、黃體缺失，用雌激素治療無效、手術(shù)切除部分卵巢皮質(zhì)可以改善月經(jīng)和生育情況，這種疾病當(dāng)時被稱為Stein-Leventhal綜合征，即后來的PCOS[3]。

目前，PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有3個[2]，即1990年的NIH標(biāo)準(zhǔn)、2003年的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)和2006年的高雄協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)，最早的是1990年NIH標(biāo)準(zhǔn)，包括高雄激素血癥和稀發(fā)排卵。2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)為：(1)稀發(fā)排卵或無排卵；(2)高雄激素血癥的臨床或生化表現(xiàn)；(3)卵巢多囊樣改變；以上三個癥狀中符合兩條即可診斷，由此PCOS有了4種類型(經(jīng)典型、NIH型、排卵型和正常雄激素型)。2006年高雄協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)為：(1)必須有高雄激素血癥；(2)稀發(fā)排卵和卵巢多囊樣改變；以上兩個癥狀二選一即可。由此看出鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)涵蓋的范圍最寬泛。2011年，中國PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)提出月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷PCOS的必需條件，另外需符合下列兩項(xiàng)中的一項(xiàng)：(1)高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；(2)超聲下卵巢多囊樣改變[4]。所有的診斷標(biāo)準(zhǔn)都要排除引起高雄激素血癥的其他疾病。目前發(fā)表文獻(xiàn)最多、得到更多專家認(rèn)可的是2003年的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)。2018年，一份由71個國家的專家達(dá)成的共識也更傾向于使用鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷PCOS[5]。

二、PCOS的發(fā)病機(jī)制

PCOS的病理生理機(jī)制復(fù)雜，病因涉及遺傳、神經(jīng)內(nèi)分泌、環(huán)境等多方面因素，至今未完全闡明。Chen等[6]通過全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)發(fā)現(xiàn)與PCOS高度相關(guān)的基因有LHCGR、FSHR、C9orf3、THADA、DENND1A、YAP1、RAB5B5、HMGA2、TOX3、INSR。2015年，歐洲的兩個GWAS研究發(fā)現(xiàn)與PCOS相關(guān)的可能基因有GATA4/NEIL2、FSHB、C9orf3、ERBB4、RAD50、THADA、KRR1、YAP1[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)，75% PCOS患者存在LH水平升高，94% PCOS患者存在LH/FSH比值升高[9]。根據(jù)兩細(xì)胞兩促性腺激素理論，LH作用于卵泡膜細(xì)胞，水平升高可以促進(jìn)雄激素分泌；FSH水平降低，會導(dǎo)致卵泡發(fā)育停滯，卵泡成熟障礙，卵巢出現(xiàn)多囊樣改變，卵巢無排卵則無規(guī)律月經(jīng)來潮，進(jìn)而缺乏孕激素對下丘腦的有效負(fù)反饋。垂體LH和FSH分泌受下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素(GnRH)控制，增加GnRH脈沖頻率可以促進(jìn)LH分泌，減慢GnRH脈沖頻率則有利于FSH分泌，PCOS患者GnRH脈沖頻率增加[9]。然而PCOS患者GnRH脈沖頻率增加的具體機(jī)制不明，可能由于性激素對GnRH神經(jīng)元的負(fù)反饋通路受損所致。

三、PCOS與IR

PCOS會影響女性的一生，青春期主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，育齡期體現(xiàn)在生育問題，隨著年齡增長，逐漸向代謝問題轉(zhuǎn)變[10]。早期識別PCOS至關(guān)重要，而且不同階段的關(guān)注重點(diǎn)不同，需要長期健康管理。

1980年，Burghen和同事首次發(fā)現(xiàn)PCOS患者血胰島素水平升高，于是人們開始關(guān)注PCOS患者的代謝問題。IR和高雄激素血癥在PCOS發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，但究竟是高雄激素血癥導(dǎo)致高胰島素血癥，還是高胰島素血癥導(dǎo)致高雄激素血癥，目前存在爭議[11]。胰島素主要通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路發(fā)揮作用[12]。胰島素作用于卵泡膜細(xì)胞上的受體，可放大LH作用，促進(jìn)雄激素分泌，同時胰島素可以抑制肝臟性激素結(jié)合蛋白(SHBG)的合成，增強(qiáng)睪酮的生物活性。親代在孕期發(fā)生雄激素暴露，會使子代空腹血糖和胰島素水平升高，IR發(fā)生率增加。

不同類型PCOS患者IR的發(fā)生率存在差異，經(jīng)典型PCOS患者IR的發(fā)生率是80.4%，排卵型PCOS患者IR的發(fā)生率是65.0%，正常雄激素型PCOS患者IR的發(fā)生率僅38.1%[13]。肥胖PCOS患者更易發(fā)生IR，但體型偏瘦的PCOS患者并不一定不發(fā)生IR[14]。因此，究竟是肥胖導(dǎo)致的IR還是PCOS疾病本身引起的IR需要進(jìn)一步研究。一項(xiàng)薈萃分析[15]將研究對象分為4組(肥胖+PCOS組、非肥胖+PCOS組、肥胖+非PCOS組和非肥胖+非PCOS組)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖+PCOS組IR發(fā)生率最高，而非肥胖+非PCOS組胰島素敏感性最高。另一項(xiàng)薈萃分析[16]發(fā)現(xiàn)，在排除體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、年齡、診斷標(biāo)準(zhǔn)的影響后，PCOS患者胰島素敏感性低于對照組，隨著BMI和年齡的增加，PCOS患者的IR越嚴(yán)重；排除BMI和診斷標(biāo)準(zhǔn)的影響后，年齡對IR的影響甚微，診斷標(biāo)準(zhǔn)對IR發(fā)生率的影響也不大；因此，PCOS本身容易導(dǎo)致IR，而肥胖加重IR。統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，PCOS患者糖耐量受損(IGT)和T2DM的發(fā)生率顯著高于同年齡、同BMI的對照組，且隨著年齡的增加，IGT和T2DM的發(fā)生率增加，平均每年有2%的PCOS患者從正常糖代謝進(jìn)展為T2DM，16%從IGT進(jìn)展到T2DM[17]。

準(zhǔn)確地識別PCOS患者是否存在IR非常重要。一方面由于IR在PCOS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮至關(guān)重要的作用；另一方面，存在IR的PCOS患者病情更加嚴(yán)重，遠(yuǎn)期并發(fā)癥如T2DM、代謝綜合征和心血管疾病的發(fā)生率更高，因此需要早診斷、早干預(yù)[18]。

四、IR的診斷方法

目前診斷IR的方法有很多種，但均存在局限性。有的方法非常準(zhǔn)確，但是操作復(fù)雜；有的不夠準(zhǔn)確，但是無創(chuàng)，具有臨床實(shí)用性。

高胰島素正常血糖鉗技術(shù)(Hyperinsulinemic euglycemic clamp，HEC)是檢測胰島素敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)。其原理是先注射胰島素使血胰島素水平上升并維持在一個穩(wěn)定水平，通常是100 μU/ml，然后再輸入一定量的葡萄糖來中和胰島素，使血糖維持在一個恒定的基礎(chǔ)水平，在這種穩(wěn)態(tài)情況下，葡萄糖輸入的速率相當(dāng)于全身所有組織對葡萄糖的攝取，因此可以用來測量組織對胰島素的敏感性。但是這種方法費(fèi)時、費(fèi)力、昂貴且需要技術(shù)支持，目前應(yīng)用較少。由此衍生出一系列根據(jù)空腹、餐后的血糖和胰島素水平來評估胰島素敏感性的方法。

穩(wěn)態(tài)模型HOMA可以評估胰島素抵抗和胰腺β細(xì)胞功能。HOMA指數(shù)越高說明胰島素敏感性越低，文獻(xiàn)報道的參考值有2.1、2.5、2.7和3.8。胰島素敏感性定量指數(shù)(QUICKI)是HOMA方程的一種簡單變異型，能夠提供一個恒定的、準(zhǔn)確的胰島素敏感性指數(shù)，有較高的陽性預(yù)測值，與胰島素敏感性高度相關(guān)，簡單、無創(chuàng)、便宜，廣泛應(yīng)用于臨床研究中。

G/I比值，即空腹血糖與空腹胰島素的比值，也可以用來評估胰島素敏感性，G/I<7診斷胰島素抵抗有87%的敏感性和89%的特異性，計算方法簡單，臨床實(shí)用性較強(qiáng)。

口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)廣泛應(yīng)用于檢測糖耐量和T2DM，口服75 g葡萄糖，然后檢測0 min、30 min、60 min和120 min的血糖水平，可以用來診斷空腹血糖受損、糖耐量異常和T2DM；若同時檢測胰島素水平，可以用來診斷IR。

頻采樣血糖耐量實(shí)驗(yàn)(FSIVGT)是一種間接診斷胰島素抵抗的模型分析方法，靜脈注射葡萄糖，然后輸入胰島素，3 h內(nèi)多次采集靜脈血，收集的數(shù)據(jù)用電腦程序MINMOD分析，得到胰島素敏感性指數(shù)。

松田指數(shù)(Matsuda Index)是從OGTT衍化來的評估胰島素敏感性的方法。此外，還有持續(xù)輸注葡萄糖評估模型(CIGMA)、阿維尼翁指數(shù)(Avignon Index)、貝爾菲奧爾指數(shù)(Belfiore Index)、Stumvoll 指數(shù)、格特指數(shù)(Gutt Index)、Mari指數(shù)等。

Shahin等[19]用HOMA、QUICKI和松田指數(shù)三種方法檢測了544個PCOS患者中IR的發(fā)生率，結(jié)果分別是37.7%、69.3%和75.8%，不同檢測方法得到的結(jié)果存在較大的差異。Tosi等[20]將各種衍生評估方法與金標(biāo)準(zhǔn)HEC進(jìn)行比較，總體而言，375個PCOS患者中用HEC檢測IR發(fā)生率是74.9%，經(jīng)典型PCOS糖代謝速率最低，IR發(fā)生率最高；各種衍生診斷方法與HEC均有較高的相關(guān)性，但均不能準(zhǔn)確篩選出IR患者，其診斷的IR發(fā)生率較低，分別為HOMA 41.1%、G/I 48.3%、QUICKI 46.7%、Gutt指數(shù)35.6%、Stumvoll指數(shù)55.3%和松田指數(shù)59.4%。總體而言，各種衍生評估方法的特異性較高，但敏感性較低，陽性預(yù)測值能達(dá)到90%～96%，而陰性預(yù)測值僅36%～45%。換言之，用各種衍生評估方法診斷PCOS患者中IR的發(fā)生情況，很少發(fā)生誤診，但是經(jīng)常發(fā)生漏診。當(dāng)然一個指標(biāo)的敏感性和特異性取決于所選擇的cut-off值，作者也用了不同的cut-off值來計算，結(jié)果并沒有顯著變化。

近年來，研究者發(fā)現(xiàn)一系列血清學(xué)指標(biāo)與IR發(fā)生密切相關(guān)。促代謝因子可以促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的再生和增殖，有利于胰島素的分泌，且在IR動物模型中表達(dá)水平顯著升高。在葡萄糖耐量正常、空腹血糖受損、糖耐量受損和T2DM患者中，促代謝因子水平與HOMA、QUICKI、Gutt指數(shù)、松田指數(shù)均顯著相關(guān)[21]。脂肪組織具有內(nèi)分泌和代謝作用，可以分泌多種具有生物活性的脂肪因子，如瘦素和趨化素。瘦素主要作用于下丘腦，參與能量代謝，在許多代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在排除BMI的影響后，可溶性瘦素受體與IR呈顯著負(fù)相關(guān)[22]。趨化素作為一種新的脂肪因子，可參與能量代謝、炎癥、脂肪形成等多種生理過程。PCOS患者血清趨化素水平顯著升高，與IR呈顯著正相關(guān)，可以作為IR潛在的生物標(biāo)志物，而且通過干擾RNA敲低了趨化素樣受體-1后發(fā)現(xiàn)IR有所改善[23]，但是否具有潛在的治療價值有待進(jìn)一步研究。

其他研究較多的用來診斷IR的血清學(xué)標(biāo)志物還有接吻素、鳶尾素、胃饑餓素、纖溶酶原激活物抑制劑-1、半乳糖凝集素-3、分泌型卷曲相關(guān)蛋白4和血管生成素樣蛋白8(ANGPTL8)等[24-26]。檢測血清學(xué)標(biāo)志物操作簡便、無創(chuàng)、無副作用，同時還可以預(yù)測PCOS患者遠(yuǎn)期代謝綜合征和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，但是血清學(xué)標(biāo)志物特異性較差，不能排除其它代謝因素的影響。此外，一項(xiàng)來自非洲國家的研究[27]表明，在人體測量指標(biāo)如優(yōu)勢手腕圍、非優(yōu)勢手腕圍、臀圍、BMI、腰臀比、腰圍身高比中，非優(yōu)勢手腕圍與IR有更好的相關(guān)性，其ROC曲線下面積是0.72，cut-off值是16.3 cm，可以作為快速判斷IR的指標(biāo)之一。

五、PCOS伴IR患者的治療策略

PCOS患者中肥胖的發(fā)生率較高，且肥胖PCOS患者更易發(fā)生IR，代謝綜合征的表現(xiàn)也更加明顯。因此，PCOS患者的首要治療策略就是減輕體重。2018年國際上PCOS的評估和治療指南[5]指出：改善生活方式是推薦所有類型PCOS患者采用的一線治療方法，減輕5%體重即可顯著改善胰島素敏感性、降低睪酮水平、改善月經(jīng)和生育情況。Cutler等[28]研究了PCOS患者的飲食結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)與對照組比較，PCOS患者飲食的總熱量和運(yùn)動量并沒有顯著差別，而食物中纖維素、鎂含量顯著降低，糖含量顯著升高。限制能量的低糖飲食可以顯著改善胰島素敏感性，其效果與非PCOS的單純肥胖患者相當(dāng)。經(jīng)過6個月的飲食治療，肥胖PCOS患者的月經(jīng)周期和高雄激素血癥的表型也有明顯好轉(zhuǎn)[29]。一項(xiàng)納入19個試驗(yàn)的薈萃分析[30]表明，飲食可以顯著改善IR和體脂含量及分布，適宜高血壓患者的飲食(DASH)和限制熱量的飲食是最佳的選擇，而且堅持時間越長，效果越顯著。此外，每天30 min、每周5 d的運(yùn)動量同樣能夠顯著改善IR，改變身體脂肪分布，降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險[31]。運(yùn)動對PCOS患者非常重要。Patten等[32]的研究表明每周至少需要120 min的高強(qiáng)度運(yùn)動才能獲得良好的效果，但往往很難堅持。

眾所周知，胰島素增敏劑可以改善PCOS患者排卵障礙的癥狀、改善IR、降低雄激素水平，目前臨床上最常用的藥物是二甲雙胍。二甲雙胍主要通過抑制肝臟的糖原異生，增加脂肪組織、肌肉組織對胰島素的敏感性來發(fā)揮作用。經(jīng)過口服二甲雙胍3～6個月的治療，PCOS患者IR情況顯著下降[33-34]，但其具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

二甲雙胍治療IR的缺點(diǎn)就是消化道副反應(yīng)嚴(yán)重，部分患者不能耐受。因此，最新的藥物研究目標(biāo)轉(zhuǎn)向人體本身存在的小分子物質(zhì)，如胰島素信號通路中的第二信使——肌醇。研究表明PCOS患者和糖尿病患者血中肌醇水平下降[35]。研究較多的兩種亞型為Myo-肌醇(MI)和D-手性肌醇(DCI)，兩者均可作為二甲雙胍的替代藥物，無論單用還是聯(lián)合應(yīng)用MI和DCI均可顯著改善PCOS患者的內(nèi)分泌和代謝參數(shù)[36]。肌醇的補(bǔ)充方法是每天口服500～1 200 mg，治療時間6～25周不等。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗(yàn)[37]表明，肌醇調(diào)節(jié)劑可以顯著改善PCOS患者的胰島素敏感性、排卵情況和血清雄激素水平，且安全無副作用，但需要進(jìn)一步大樣本對照研究，制定臨床上不同疾病特征的治療策略。

西他列汀(TECOS)是FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療T2DM的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，與二甲雙胍聯(lián)合治療效果優(yōu)于單用二甲雙胍。研究表明，聯(lián)合治療通過抑制PI3K/AKT-DNMT1通路誘導(dǎo)lncRNA H19表達(dá)，進(jìn)而改善生殖內(nèi)分泌環(huán)境、卵巢排卵情況和IR[38]。噻唑烷二酮類，如吡格列酮，雖然可以提高PCOS患者對胰島素的敏感性，但由于副作用嚴(yán)重，目前不作為治療PCOS的常規(guī)推薦藥物，且孕婦不宜使用。

氧化應(yīng)激參與了PCOS的發(fā)病機(jī)制，因此抗氧化治療可能有效[39]。硫辛酸是一種生物抗氧化劑，聯(lián)合應(yīng)用肌醇和α-硫辛酸可以改善PCOS患者的內(nèi)分泌和代謝指標(biāo)，包括胰島素敏感性[40]。維生素D缺乏與PCOS患者代謝異常，尤其是與IR具有相關(guān)性，補(bǔ)充維生素D可以改善胰島素敏感性。然而，一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，雖然PCOS患者血清維生素D水平顯著低于對照組，但補(bǔ)充維生素D對PCOS的代謝和內(nèi)分泌特征無顯著改善作用[41]。Jamilian等[42]推測可能是由于補(bǔ)充劑量和時間不夠?qū)е碌?，他們比較了不同劑量維生素D治療PCOS的效果，發(fā)現(xiàn)與每天補(bǔ)充1 000 IU的維生素D相比，每天補(bǔ)充4 000 IU的維生素D，且連續(xù)補(bǔ)充12周可以顯著降低空腹胰島素水平、HOMA指數(shù)、血清睪酮水平和游離睪酮指數(shù)。

動物實(shí)驗(yàn)研究表明，將正常大鼠的棕色脂肪組織移植至脫氫表雄酮(DHEA)誘導(dǎo)的PCOS大鼠模型的皮下，可以顯著改善月經(jīng)周期和胰島素敏感性；同時，棕色脂肪組織的移植可以激活內(nèi)源性棕色脂肪組織，增加血液循環(huán)中的脂聯(lián)素[43]。脂聯(lián)素參與全身的能量代謝和卵巢生理功能調(diào)節(jié)過程。同樣，注射脂聯(lián)素蛋白可以顯著改善PCOS的表型。因此從理論上而言，棕色脂肪組織移植可以作為PCOS的治療策略，但在臨床較難應(yīng)用。

綜上所述，IR在PCOS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，然而，目前臨床上缺乏準(zhǔn)確且簡便易行的診斷IR的方法，后續(xù)研究應(yīng)該盡量彌補(bǔ)這一空缺，以便準(zhǔn)確識別PCOS患者中IR的情況，從而進(jìn)行有針對性的治療。