左西孟旦與重組人腦利鈉肽治療心力衰竭療效比較的Meta分析

程 琳，蘇 暢，邊云飛

心力衰竭是一種危及生命的復(fù)雜臨床綜合征，也是各種心臟疾病的終末期階段，主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、體力活動(dòng)受限和體液潴留等。心力衰竭發(fā)病率高，且近年來不斷增長，嚴(yán)重影響我國居民健康，目前已成為常見、重要的心血管疾病之一[1]。隨著科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，關(guān)于心力衰竭的治療發(fā)生顯著變化，各種新型藥物極大地提高了病人生存率并改善了預(yù)后。新型抗心力衰竭治療藥物左西孟旦與傳統(tǒng)的正性肌力藥不同，其作用機(jī)制是通過增加細(xì)胞收縮蛋白對鈣離子敏感性而增強(qiáng)心肌收縮力，未增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，未引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載和增加心肌耗氧量，可發(fā)揮抑制心室重構(gòu)的作用[2-4]。重組人腦利鈉肽具有促進(jìn)尿鈉排泄、利尿、舒張動(dòng)靜脈系統(tǒng)平滑肌、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等作用，從而降低心臟前后負(fù)荷并改善心室重構(gòu)[5]。本研究系統(tǒng)評價(jià)左西孟旦與重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入使用左西孟旦與重組人腦利鈉肽治療心力衰竭療效比較的隨機(jī)對照試驗(yàn)，且納入文獻(xiàn)要求作者、發(fā)表時(shí)間、收錄期刊等一般資料齊全。

1.1.2 研究對象 所有病人均存在心力衰竭癥狀，且輔助檢查結(jié)果支持心力衰竭診斷，且符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級。

1.1.3 干預(yù)措施 兩組均接受常規(guī)抗心力衰竭治療，同時(shí)試驗(yàn)組給予左西孟旦治療，對照組給予重組人腦利鈉肽治療。

1.1.4 觀察指標(biāo) N末端B型利鈉肽(NT-proBNP)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、總有效率(顯效：呼吸困難、水腫等癥狀體征明顯改善，LVEF≥50%或LVEF提高≥6%，NYHA分級提高2級或以上；有效：呼吸困難、水腫等癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，LVEF 45%～49%或LVEF提高3%～5%，NYHA分級提高1級；無效：呼吸困難、水腫等癥狀體征無明顯改善，LVEF未提高或降低、NYHA分級無變化或降低，顯效及有效均視為有效)[7]、心臟指數(shù)、不良反應(yīng)(包括室性期前收縮、電解質(zhì)紊亂、過敏反應(yīng)、胃腸道癥狀等)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)計(jì)對照組或試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；研究對象數(shù)據(jù)、資料不完整等；數(shù)據(jù)錯(cuò)誤、重復(fù)報(bào)道；診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范；體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 檢索方法 檢索策略：檢索中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、醫(yī)知網(wǎng)引文數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed、Science Direct、Cochrane Library等，檢索有關(guān)左西孟旦和重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的隨機(jī)對照試驗(yàn)，語種為中文或英文，檢索時(shí)間為建庫至2018年12月。英文檢索詞：“l(fā)evosimendan”“rh-BNP”“l(fā)yophilized recombinant human brain natriuretic peptide”“BNP”“heart failure”等，中文檢索詞：左西孟旦、左西孟旦注射液、重組人腦利鈉肽、凍干重組人腦鈉肽、新活素、心力衰竭等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)關(guān)鍵詞檢索相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行資料提取。首先，閱讀文章題目和摘要，刪除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，之后仔細(xì)閱讀全文，進(jìn)一步刪除不符合的文獻(xiàn)，最終確定納入文獻(xiàn)。按照偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)(Cochrane Reviewer′s Handbook)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，包括：是否隨機(jī)分組，是否應(yīng)用盲法，是否隱藏分組，研究結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整等。滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量評價(jià)為A級；部分滿足，質(zhì)量評價(jià)為B級；幾乎不滿足，質(zhì)量評價(jià)為C級。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對各觀察指標(biāo)進(jìn)行分析。采用Cochrane Q對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P≥0.1且I2≤50%，提示各研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型分析；P<0.1且I2>50%，提示各研究間異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若P<0.1，首先分析異質(zhì)性存在的原因，若不能分析原因，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。本次Meta分析中，變量資料包括二分類資料和連續(xù)型變量資料，二分類資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；連續(xù)型變量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有分析均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。文獻(xiàn)發(fā)表偏倚采用漏斗圖表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索關(guān)鍵詞初步檢索到相關(guān)英文文獻(xiàn)41篇，中文文獻(xiàn)100篇。閱讀文題和摘要后，未發(fā)現(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)的英文文獻(xiàn)，剔除重復(fù)和不符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的中文文獻(xiàn)129篇。進(jìn)一步仔細(xì)閱讀原文，刪除數(shù)據(jù)不全、錯(cuò)誤及結(jié)果不符合的文獻(xiàn)4篇。最終納入8篇文獻(xiàn)[8-15]，616例病人，研究地點(diǎn)均在中國。文獻(xiàn)檢索流程圖詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征(見表1)

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量方法學(xué)評價(jià) 納入的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中4項(xiàng)研究[9-10，12-13]描述隨機(jī)分組的方法；1項(xiàng)研究[13]采用盲法，未描述是否隱藏分組；結(jié)論數(shù)據(jù)完整，無數(shù)據(jù)缺失或失訪情況。1項(xiàng)研究[13]質(zhì)量評價(jià)等級為A級，其余研究均為B級。詳見表2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量方法學(xué)評價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 采用二分類資料進(jìn)行總有效率的Meta分析，共4項(xiàng)研究[10，12-13，15]報(bào)道左西孟旦及重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的總有效率變化，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.58)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.10，95%CI(0.98，1.24)，P=0.10]。詳見圖2。

圖2 兩組總有效率比較的森林圖

2.4.2 NT-proBNP 采用連續(xù)型變量資料進(jìn)行NT-proBNP的Meta分析，共5項(xiàng)研究[8-10，12-13]報(bào)道左西孟旦及重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的NT-proBNP變化。治療前，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.93)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療前兩組NT-proBNP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.03，95%CI(-0.26，0.19)，P=0.78]。詳見圖3。治療后，各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=94%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療后兩組NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.79，95%CI(-1.85，0.27)，P=0.15]。詳見圖4。

圖3 兩組治療前NT-proBNP水平比較的森林圖

圖4 兩組治療后NT-proBNP水平比較的森林圖

2.4.3 LVEF 采用連續(xù)型變量資料進(jìn)行LVEF的Meta分析，共8項(xiàng)研究[8-15]報(bào)道左西孟旦及重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的LVEF變化。治療前，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.95)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療前兩組LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.12，95%CI(-0.29，0.06)，P=0.18]。詳見圖5。治療后，各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=79%，P<0.000 1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組較對照組LVEF升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.60，95%CI(0.20，0.99)，P=0.003]。詳見圖6。

圖5 兩組治療前LVEF比較的森林圖

圖6 兩組治療后LVEF比較的森林圖

2.4.4 LVEDD 采用連續(xù)型變量資料進(jìn)行LVEDD的Meta分析，共4項(xiàng)研究[9，11-13]報(bào)道左西孟旦及重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的LVEDD變化。治療前，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.98)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療前兩組LVEDD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.00，95%CI(-0.27，0.27)，P=0.98]。治療后各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.80)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療后兩組LVEDD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.12，95%CI(-0.39，0.15)，P=0.40]。詳見圖7和圖8。

圖7 兩組治療前LVEDD比較的森林圖

圖8 兩組治療后LVEDD比較的森林圖

2.4.5 心臟指數(shù) 采用連續(xù)型變量資料進(jìn)行心臟指數(shù)的Meta分析，共2項(xiàng)研究[12，15]報(bào)道左西孟旦及重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的心臟指數(shù)變化。治療前，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.77)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療前兩組心臟指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.06，95%CI(-0.37，0.25)，P=0.71]。治療后，各研究間異質(zhì)性較低(I2=42%，P=0.19)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組心臟指數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.38，95%CI(0.07，0.70)，P=0.02]。詳見圖9和圖10。

圖9 兩組治療前心臟指數(shù)比較的森林圖

圖10 兩組治療后心臟指數(shù)比較的森林圖

2.4.6 不良反應(yīng) 采用二分類資料進(jìn)行不良反應(yīng)的Meta分析，共3項(xiàng)研究[9，11，13]報(bào)道左西孟旦及重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0，P=0.84)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.18，95%CI(0.62，2.26)，P=0.61]。詳見圖11。

圖11 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 對6項(xiàng)觀察指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，漏斗圖顯示大部分研究處于漏斗圖上部，且左右大致對稱，提示無明顯發(fā)表偏倚，反之提示存在明顯發(fā)表偏倚。治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖顯示大部分研究處于漏斗圖下部且左右不對稱，提示這兩項(xiàng)指標(biāo)可能存在發(fā)表偏倚；NT-proBNP、LVEF、LVEDD、心臟指數(shù)倒漏斗圖基本對稱，提示這4項(xiàng)指標(biāo)存在發(fā)表偏倚可能性較小。

3 討 論

心力衰竭是循環(huán)系統(tǒng)疾病的終末期階段，嚴(yán)重影響人類生命健康，是常見的臨床急危重癥。正性肌力藥物在心力衰竭的治療中存在較多風(fēng)險(xiǎn)，而左西孟旦是新型正性肌力藥，可快速、有效地緩解心力衰竭病人臨床癥狀，其作為鈣離子增敏劑，在增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張血管的同時(shí)不加快心率且未增加心肌耗氧量，可改善心力衰竭病人血流動(dòng)力學(xué)及預(yù)后[16-17]，極大降低了傳統(tǒng)正性肌力藥可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。重組人腦利鈉肽是由美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療心力衰竭的有效藥物，一方面通過激活環(huán)磷酸鳥苷抑制腎素分泌，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)；另一方面抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖、心肌細(xì)胞壞死和凋亡，抗心肌重塑[18-19]，同時(shí)具有促進(jìn)尿鈉排泄、利尿、舒張動(dòng)靜脈血管平滑肌的作用，降低心臟前后負(fù)荷，增加心臟每搏輸出量。

本次Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗(yàn)組LVEF、心臟指數(shù)明顯升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組總有效率、NT-proBNP、LVEDD、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各研究治療后NT-proBNP、LVEF存在明顯異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，分析異質(zhì)性存在的原因可能為兩組給藥劑量或治療時(shí)間不同導(dǎo)致。分析偏倚結(jié)果顯示，治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率均存在發(fā)表偏倚，可能與納入研究數(shù)量、入選病例數(shù)少、病人個(gè)體差異、各研究報(bào)道不良反應(yīng)等有關(guān)。

本次Meta分析中納入研究選擇更多的評價(jià)指標(biāo)，分析異質(zhì)性存在的原因，漏斗圖可判斷存在發(fā)表偏倚并分析可能的原因，故本次Meta分析可靠性高，可清晰地呈現(xiàn)左西孟旦對比重組人腦利鈉肽療效，為指導(dǎo)心力衰竭的臨床治療提供有效的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。本研究存在一定局限性：納入文獻(xiàn)均為中文，外文文獻(xiàn)尚缺乏相關(guān)研究隱藏，僅有1項(xiàng)研究納入盲法分組，各研究均為小樣本單中心研究，代表性差，可能產(chǎn)生系統(tǒng)性偏倚；納入文獻(xiàn)及入選的病例數(shù)量較少，可能無法顯示真實(shí)存在的組間差異。

綜上所述，左西孟旦為新型正性肌力藥，在提高LVEF、心臟指數(shù)療效優(yōu)于重組人腦利鈉肽，由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，樣本量有限，因此，左西孟旦與重組人腦利鈉肽臨床應(yīng)用療效及安全性的評價(jià)仍需大樣本、高質(zhì)量、多中心、雙盲的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)結(jié)果。