高能量密度配方奶粉對(duì)紫紺型先天性心臟病患兒術(shù)后生長追趕的影響：前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究

周紅梅 邱丘 顏夢(mèng)歡 彭麗娟 方晶晶 周冰潔 楊莎莎 張剛成

（1.武漢亞洲心臟病醫(yī)院先心病中心，湖北武漢 430000；2.武漢亞洲心臟病醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，湖北武漢 430000；3.武漢亞洲心臟病醫(yī)院心臟動(dòng)力實(shí)驗(yàn)室，湖北武漢 430000）

先天性心臟?。╟ongenital heart disease, CHD）是最常見的兒童先天性疾病之一，發(fā)病率為4‰～ 10‰，其中較為嚴(yán)重的紫紺型CHD 約占三分之一[1]。紫紺型CHD 心內(nèi)血流存在右向左分流，常見的有法洛四聯(lián)癥、大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、完全型肺靜脈異位引流等。CHD 患兒由于心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，常存在不同程度的營養(yǎng)不良，而紫紺型CHD 由于缺氧嚴(yán)重，營養(yǎng)不良發(fā)生率或許更高。同時(shí)，紫紺型CHD 由于病情復(fù)雜，手術(shù)時(shí)間長，手術(shù)對(duì)患兒影響較大，而患兒的營養(yǎng)狀況對(duì)其生長發(fā)育、免疫及術(shù)后的臨床結(jié)局都十分重要。目前，對(duì)于CHD 患兒術(shù)后心功能恢復(fù)情況及營養(yǎng)狀況、營養(yǎng)干預(yù)、生長發(fā)育有少量報(bào)道，但僅針對(duì)簡單CHD或者CHD 大類[2-3]，而無針對(duì)紫紺型CHD 這類特殊人群的營養(yǎng)研究。因此，本研究對(duì)術(shù)后紫紺型CHD 患兒給予不同能量密度的配方奶粉，以探討高能量密度配方奶粉對(duì)紫紺型CHD 患兒術(shù)后生長發(fā)育的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究法，于2017 年1～12 月連續(xù)入組在我院診斷并行外科手術(shù)的紫紺型CHD 患兒100 例。紫紺型CHD 的診斷參照《小兒心臟外科學(xué)》[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤6 個(gè)月；（2）人工喂養(yǎng)；（3）監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重消化道畸形；（2）合并遺傳代謝性疾??；（3）術(shù)后出現(xiàn)乳糜胸；（4）牛奶蛋白過敏；（5）入院前1 個(gè)月內(nèi)輸注過血制品、清蛋白或其他營養(yǎng)支持治療；（6）病情過于復(fù)雜導(dǎo)致預(yù)期壽命小于6 個(gè)月。本研究已通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（備案號(hào)：2016-P-17），家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 分組

采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患兒分為兩組，即高能量組和常規(guī)組。高能量組術(shù)后給予高能量密度配方奶粉（418 kJ/100 mL, Infatrini, Nutricia,Netherland）；常規(guī)組術(shù)后給予普通配方奶粉（280 kJ/100 mL，自行選擇品牌）。其中常規(guī)組奶粉為家屬從正規(guī)途徑自行購買的符合GB10765-2010《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)嬰兒配方食品》[5]（0～12 月齡）的市售品牌，并由研究者根據(jù)該奶粉配方表審核能量密度是否符合常規(guī)組標(biāo)準(zhǔn)（280 kg/100 mL）。

1.3 營養(yǎng)狀況評(píng)估工具

按照世界衛(wèi)生組織（WHO）2006 年公布的兒童青少年體格發(fā)育參考標(biāo)準(zhǔn)[6]，通過統(tǒng)計(jì)軟件“WHO Anthro”，將身高、體重?cái)?shù)值轉(zhuǎn)化為Z 評(píng)分。Z 值=（測量數(shù)據(jù)-參考中位數(shù)）/參考標(biāo)準(zhǔn)差。可分為年齡別身高Z 評(píng)分（HAZ）、年齡別體重Z評(píng)分（WAZ）和身高別體重Z 評(píng)分（WHZ），綜合評(píng)價(jià)患兒營養(yǎng)狀況。Z 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：HAZ＜-2 為生長遲緩，反映慢性營養(yǎng)不良；WAZ＜-2 為低體重，反映急性營養(yǎng)不良；WHZ＜-2 為消瘦，是判斷兒童近期及長期營養(yǎng)不良的綜合指標(biāo)。

1.4 隨訪

所有患兒隨訪6 個(gè)月，記錄入組患兒入院時(shí)、術(shù)后脫機(jī)拔管后、術(shù)后1 個(gè)月、術(shù)后3 個(gè)月及術(shù)后6 個(gè)月身高、體重、前白蛋白（PA）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP），計(jì)算HAZ、WAZ、WHZ，比較高能量組和常規(guī)組各采集點(diǎn)各指標(biāo)的差異和變化情況。

1.5 不良反應(yīng)

記錄隨訪期間患兒腹瀉、便秘、嘔吐、皮疹等過敏的情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s,）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[P50（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線臨床特征

本研究共納入CHD 患兒100 例，其中男55 例，女45 例，高能量組與常規(guī)組各50 例。平均年齡（3.9±1.6）個(gè)月，平均身長（62±7）cm，平均體重（4.7±1.2）kg，HAZ 值 為-1.8±0.9，WAZ 值為-2.6±1.2，WHZ 值為-2.5±1.2?？偁I養(yǎng)不良發(fā)生率為46%（46 例）。高能量組與常規(guī)組患兒術(shù)前月齡、身高、體重、HAZ、WAZ、WHZ、體外循環(huán)時(shí)間、入住ICU 時(shí)間、總住院時(shí)間等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒基線特征

2.2 兩組術(shù)前與術(shù)后NT-proBNP 水平的比較及術(shù)后隨訪時(shí)的變化

在各觀察時(shí)間點(diǎn)，高能量組與常規(guī)組NTproBNP 水平的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。常規(guī)組術(shù)后NT-proBNP 水平逐步下降，術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。高能量組術(shù)后NT-proBNP 水平亦逐步下降，術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組術(shù)前與術(shù)后NT-proBNP 水平的比較及術(shù)后隨訪時(shí)的變化 [P50(P25，P75)，pg/mL]

2.3 兩組術(shù)前與術(shù)后營養(yǎng)狀況的比較及術(shù)后隨訪時(shí)的變化

術(shù)前高能量組有營養(yǎng)不良（HAZ、WAZ、WHZ 3 種評(píng)分中至少有1 項(xiàng)分值＜-2）患兒25 例（50%），常規(guī)組有營養(yǎng)不良患兒21 例（42%），兩組患兒營養(yǎng)不良率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.644，P=0.422）。術(shù)后6 個(gè)月高能量組有營養(yǎng)不良患兒9 例（18%），常規(guī)組有營養(yǎng)不良患兒18 例（36%），高能量組營養(yǎng)不良率顯著低于常規(guī)組（χ2=4.110，P=0.043）。

依據(jù)WHO 推薦營養(yǎng)狀況Z 值評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)兩組患兒術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月、術(shù)后3 個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月營養(yǎng)狀況進(jìn)行分析。兩組患兒術(shù)后6 個(gè)月營養(yǎng)狀況較術(shù)前有不同程度改善，但部分患兒仍存在營養(yǎng)不良（表3）。

高能量組術(shù)前與術(shù)后6 個(gè)月HAZ＜-2 百分比差值、WAZ＜-2 百分比差值、WHZ＜-2 百分比差值分別為6%、34%、24%，均高于常規(guī)組（分別為2%、20%、8%）。術(shù)后6 個(gè)月高能量組WAZ＜-2 的比例顯著低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.862，P=0.005）。高能量組術(shù)后6 個(gè) 月WAZ＜-2 和WHZ＜-2 的比例均顯著低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別χ2=15.413、7.143，P＜0.01）。常規(guī)組術(shù)后6 個(gè)月WAZ＜-2 的比例顯著低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.762，P=0.029）。見表3。

術(shù)前兩組營養(yǎng)不良患兒HAZ、WAZ、WHZ差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別t=0.282，P=0.779；t=0.199，P=0.843；t=-1.580，P=0.138）。 術(shù) 后3個(gè)月高能量組營養(yǎng)不良患兒HAZ、WAZ 均高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后6 個(gè)月高能量組營養(yǎng)不良患兒HAZ、WAZ、WHZ 均高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患兒術(shù)前與術(shù)后各營養(yǎng)指標(biāo)值＜ -2 情況 [n（%）]

表4 兩組患兒術(shù)前與術(shù)后各營養(yǎng)指標(biāo)值 （±s,）

表4 兩組患兒術(shù)前與術(shù)后各營養(yǎng)指標(biāo)值 （±s,）

注：[HAZ]年齡別身高Z 評(píng)分；[WAZ]年齡別體重Z 評(píng)分；[WHZ]身高別體重Z 評(píng)分。a 示與常規(guī)組營養(yǎng)不良患兒比較，P＜0.05。

組別HAZ WAZ例術(shù)后6 個(gè)月常規(guī)組營養(yǎng)不良 9 -2.6±0.5 -2.7±0.5 -2.7±0.6 -2.7±0.6 -2.6±0.6 20 -3.7±1.2 -3.7±1.2 -3.8±1.3 -3.4±1.1 -2.8±0.9營養(yǎng)正常 41 -1.2±0.7 -1.2±0.8 -1.3±0.6 -1.2±0.7 -1.1±0.8 30 -1.3±0.7 -1.3±0.7 -1.4±0.6 -1.1±0.8 -0.9±0.9高能量組營養(yǎng)不良 10 -2.4±0.3 -2.5±0.4 -2.5±0.6 -2.4±0.5a -2.2±0.4a 21 -3.9±1.1 -3.9±0.9 -4.1±1.1 -3.1±1.2a -1.8±1.1a營養(yǎng)正常 40 -1.0±0.8 -1.1±0.7 -1.1±0.9 -1.1±0.9 -1.0±1.0 29 -1.2±0.7 -1.3±0.7 -1.3±0.6 -1.0±0.9 -0.6±1.0數(shù) 術(shù)前 術(shù)后拔管術(shù)后1 個(gè)月術(shù)后3 個(gè)月術(shù)后6 個(gè)月數(shù) 術(shù)前 術(shù)后拔管例術(shù)后1 個(gè)月術(shù)后3 個(gè)月組別 WHZ例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后拔管 術(shù)后1 個(gè)月 術(shù)后3 個(gè)月 術(shù)后6 個(gè)月常規(guī)組營養(yǎng)不良 19 3.1±1.4 -3.2±1.3 -3.2±1.4 -3.1±1.1 -2.8±1.1營養(yǎng)正常 31 -1.2±0.7 -1.3±0.6 -1.3±0.7 -1.1±0.8 -1.0±0.9高能量組營養(yǎng)不良 20 -3.9±1.3 -3.9±0.7 -4.0±0.6 -3.5±0.6 -2.2±0.8a營養(yǎng)正常 30 -1.2±0.8 -1.2±0.7 -1.1±0.9 -1.1±0.9 -0.7±0.9

2.4 兩組術(shù)前和術(shù)后PA 的比較及術(shù)后隨訪時(shí)的變化

兩組患兒各時(shí)間點(diǎn)PA 的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與術(shù)前相比，常規(guī)組和高能量組術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月PA 均顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)

兩組患兒住院期間均未發(fā)生胃腸道不耐受情況。術(shù)后高能量組有3 例出現(xiàn)便秘，常規(guī)組有2例腹瀉，給予口服益生菌后癥狀緩解直至消失，沒有更換奶粉。無牛奶蛋白過敏情況出現(xiàn)，無皮疹情況出現(xiàn)。

表5 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)PA 的比較 （±s,，mg/L）

表5 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)PA 的比較 （±s,，mg/L）

注：[PA]前白蛋白。a 示與本組術(shù)前比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后拔管 術(shù)后1 個(gè)月 術(shù)后3 個(gè)月 術(shù)后6 個(gè)月常規(guī)組 50 144±31 147±34 163±20a 182±28a 187±32a高能量組 50 138±27 141±30 169±31a 175±21a 182±21a t 值 1.090 0.898 -1.136 1.340 0.807 P 值 0.278 0.372 0.259 0.183 0.422

3 討論

眾所周知，大多數(shù)CHD 患兒瘦小且營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良可導(dǎo)致肌肉功能下降，傷口愈合不良，免疫力下降，這些可能會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。由于CHD 患者的相關(guān)病理生理變化，例如低能量攝入、吸收不良、代謝亢進(jìn)，以及有時(shí)并存的胃腸道畸形，術(shù)前發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)極大。有早期研究報(bào)道，幾乎一半的CHD 嬰兒存在發(fā)育不良，其中15%的患兒存在中度至重度營養(yǎng)不良[7]。推遲手術(shù)修復(fù)將可能導(dǎo)致CHD 患兒的營養(yǎng)狀況惡化和生長發(fā)育遲緩，而早期手術(shù)矯正與更好的生長結(jié)果相關(guān)。CHD 矯治手術(shù)除了能顯著提高患兒長期存活率，還可能帶來加速的生長速度，通常被稱為生長追趕。對(duì)于患有CHD的兒童，在成功修復(fù)心臟結(jié)構(gòu)異常后的幾周內(nèi)，理論上他們的總和靜息能量消耗恢復(fù)正常，從而導(dǎo)致生長迅速改善[8]。這對(duì)患兒術(shù)后恢復(fù)，回歸與正常兒童相當(dāng)?shù)纳鐣?huì)生活與學(xué)習(xí)至關(guān)重要。

在紫紺型CHD 患兒中，由于特定的結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)出來的慢性低氧血癥更嚴(yán)重，而低氧血癥已被證明會(huì)導(dǎo)致厭食、進(jìn)食問題，并可能通過降低酶的活性來影響消化道[9]。在某些針對(duì)紫紺型CHD 的研究中，有15%～50%的患者，術(shù)后追趕性生長不太明顯甚至沒有[10]。因此，本研究探討使用高能量密度配方奶粉來改善患兒的能量供應(yīng)，從而改善患兒術(shù)后生長追趕的情況。與常規(guī)組相比，高能量組患兒術(shù)后生長追趕更明顯，在術(shù)后6 個(gè)月時(shí)，高能量組HAZ ＜-2、WAZ＜-2、WHZ＜-2 與術(shù)前相比的百分比差值分別為6%、34%、24%，均高于常規(guī)組（分別為2%、20%、8%），尤其高能量組WAZ＜-2 的比例從42%降至8%，而常規(guī)組從術(shù)前的40%僅降至20%，且高能量組WAZ＜-2 的比例顯著低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，高能量組營養(yǎng)不良患兒HAZ、WAZ及WHZ 均高于常規(guī)組。由此可見，高能量密度配方奶粉對(duì)CHD 患兒術(shù)后生長追趕起到了極大的促進(jìn)作用。

高能量密度配方奶粉是一種特殊醫(yī)學(xué)用途配方奶粉，能量密度明顯高于普通配方奶粉，可以在奶量不變的情況下攝入更多熱量和營養(yǎng)成分。一般認(rèn)為，CHD 手術(shù)矯治后，營養(yǎng)及熱量攝入是否充足是營養(yǎng)改善的關(guān)鍵[11]。更有研究證明高能量密度配方奶經(jīng)口喂養(yǎng)可獲得更多能量攝入和體重增長[12]。為實(shí)現(xiàn)生長追趕，所需能量一般高于推薦攝入量的20%～30%，同時(shí)蛋白質(zhì)攝入量也要增加。WHO 推薦，蛋白質(zhì)供能比達(dá)到8.9%～11.5%[12]，可以實(shí)現(xiàn)生長追趕。但是由于CHD 患兒都存在不同程度的心衰，需要控制液體攝入，以免增加心臟容量負(fù)荷而加重心衰。由此，CHD 患兒營養(yǎng)支持專家共識(shí)[13]推薦液體受限的兒童可選擇高能量密度配方奶粉來實(shí)現(xiàn)控制液體攝入下的營養(yǎng)支持。該共識(shí)同時(shí)指出，CHD 患兒術(shù)后為了滿足追趕生長的需求，每天需要補(bǔ)充110～150 kcal/kg 的能量[13]。按照平均體重4 kg 計(jì)算，每天需要補(bǔ)充440～600 mL 的高能量密度奶。若是普通配方奶粉，則需要600～900 mL 的奶量，大量液體攝入對(duì)患兒的消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)都是一種負(fù)擔(dān)。本研究中高能量密度配方奶粉的能量密度為1 kcal/mL，比普通配方奶粉高50%，滿足具有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)嬰幼兒的能量需求。

本研究發(fā)現(xiàn)，紫紺型CHD 患兒術(shù)前總營養(yǎng)不良發(fā)生率為46%，比先前報(bào)道[2]的學(xué)齡前營養(yǎng)不良比例更高，可見1 歲以內(nèi)紫紺型CHD 患兒的營養(yǎng)不良發(fā)生率更為嚴(yán)重，及時(shí)的手術(shù)矯治更為迫切?；純弘m然在手術(shù)矯治后心功能得到了不同程度的恢復(fù)，但是從術(shù)后1 個(gè)月的HAZ、WAZ 和WHZ 值＜-2 的占比來看，手術(shù)打擊對(duì)生長追趕的抑制依然很明顯，在術(shù)后6 個(gè)月時(shí)均表現(xiàn)出了明顯的生長追趕，且在高能量組的生長追趕更加明顯。兩組患兒術(shù)后1 個(gè)月NT-proBNP 與術(shù)前相比均下降至較低水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。崔彥芹等[3]在針對(duì)CHD 合并營養(yǎng)不良嬰兒術(shù)后生長追趕的研究中，顯示高能量密度配方奶粉可促進(jìn)患兒生長追趕，本研究結(jié)果與之類似。然而本研究由于是紫紺型CHD 患兒，整體人群病情更為復(fù)雜，心功能更差，對(duì)液體限制的要求更高。

兩組患兒住院期間均未發(fā)生胃腸道不耐受情況，而在入組時(shí)已經(jīng)排除了牛奶蛋白過敏的患兒，在術(shù)后隨訪期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)均未達(dá)到喂養(yǎng)不耐受的標(biāo)準(zhǔn)，且未出現(xiàn)因喂養(yǎng)不耐受而更換配方奶的病例，這表明患兒對(duì)高能量密度配方奶粉耐受性良好，提示高能量密度配方奶喂養(yǎng)對(duì)改善紫紺型CHD 患兒營養(yǎng)狀況安全有效。

本研究存在一定的局限性。既往在發(fā)展中國家進(jìn)行的多種CHD 兒童隊(duì)列研究顯示，在進(jìn)行外科手術(shù)修復(fù)后的3 個(gè)月內(nèi)，其追趕生長迅速[14-15]。而在發(fā)達(dá)國家的研究表明，追趕性生長發(fā)生在手術(shù)后的6～12 個(gè)月內(nèi)。由于嬰幼兒在1 歲以后奶量逐漸減少，輔食量增加，下一步需要延長隨訪至術(shù)后1 年，且引入日常輔食的能量計(jì)算，平衡兩組間攝入輔食不同而造成的能量攝入差異。本研究由于研究方案的局限性，并未檢測患兒血糖與血脂，但是本研究采用的高能量密度配方奶粉的脂肪供能比為49%，符合45%～50%的脂肪供能范圍，以保證脂肪酸的攝入[16]。本研究在入組時(shí)排除了有代謝性疾病可能的患兒，推測患兒血糖值在正常范圍內(nèi)。但是為了研究結(jié)果的更客觀，未來研究將納入血糖和血脂的監(jiān)測。最后，受研究人群的限制，每種單一病種入組患兒較少，將來需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，比較不同紫紺型CHD 患兒對(duì)高能量營養(yǎng)干預(yù)的療效。

綜上所述，紫紺型CHD 患兒營養(yǎng)不良的發(fā)生率高，術(shù)后使用高能量密度配方奶粉可以有效提高生長追趕速度，患兒對(duì)高能量密度配方奶粉耐受性良好，對(duì)改善紫紺型CHD 患兒營養(yǎng)狀況安全有效。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。