萬古霉素不同給藥途徑治療顱腦損傷患者術(shù)后顱內(nèi)感染臨床療效及其安全性的比較研究

李白楊

顱腦損傷多發(fā)于青壯年人群，致殘率與病死率均較高［1］。引起顱腦損傷的原因有墜落傷、交通意外傷等。顱內(nèi)感染是顱腦損傷開顱術(shù)不可避免的問題，顱內(nèi)感染發(fā)生原因與術(shù)后引流、血-腦脊液屏障被破壞、術(shù)后腦脊液漏等有著密切的關(guān)系。顱內(nèi)感染不僅會加重病情，更影響患者的轉(zhuǎn)歸［2］。發(fā)生顱內(nèi)感染后受血-腦脊液屏障的影響，增加了藥物通過血-腦脊液屏障的難度，此外因抗生素濫用使耐藥菌株逐漸增多，降低了抗菌效果。萬古霉素通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程來降低細(xì)胞膜通透性，殺菌效果強(qiáng)，特別是耐藥性革蘭陽性菌。本研究旨在比較萬古霉素不同給藥途徑治療顱腦損傷患者術(shù)后顱內(nèi)感染的臨床療效及其安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者及其家屬對本研究知情；（2）經(jīng)實驗室等檢查確診為顱內(nèi)感染；（3）符合萬古霉素使用指征；（4）重型顱腦損傷且格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分≤8 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有嚴(yán)重器質(zhì)性病變患者；（2）妊娠期或哺乳期女性；（3）患有嚴(yán)重并發(fā)癥患者。

1.2 一般資料 選取達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2017 年7 月—2020 年7 月收治的顱腦損傷術(shù)后顱內(nèi)感染患者60 例，按照計算機(jī)分組方式分為A 組與B 組，各30 例。A 組中男17 例，女13 例；年齡21～50 歲，平均（35.5±3.8）歲；顱腦損傷原因：交通事故傷16 例，墜落傷8 例，工傷4 例，跌傷2 例。B 組中男18 例，女12 例；年齡21～52 歲，平均（36.5±4.0）歲；顱腦損傷原因：交通事故傷17 例，墜落傷9 例，工傷3 例，跌傷1 例。2 組性別、年齡、顱腦損傷原因比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法 2 組患者入院后均密切關(guān)注病情變化，并予以降顱壓、支持治療等對癥治療。A 組患者予以靜脈滴注萬古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20033366），1 000 mg/次，在1 h 內(nèi)滴注完，1 次/12 h。B 組患者予以鞘內(nèi)注射萬古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20033366），藥物使用劑量為0.3mg/kg，1 次/d，用藥時間為每日第1 次靜脈滴注時做腰椎穿刺術(shù)，然后將稀釋的10 ml 萬古霉素注入到蛛網(wǎng)膜下腔。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較2 組臨床療效，其判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀徹底消失，生命體征指標(biāo)穩(wěn)定，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果正常為優(yōu)；臨床癥狀有所改善，生命體征指標(biāo)較為穩(wěn)定，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果正常為良；臨床癥狀改善輕微，生命體征基本穩(wěn)定，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果異常為差［3］。優(yōu)良率=優(yōu)率+良率。（2）比較2 組靜脈血與腦脊液中萬古霉素濃度（谷濃度：在治療第4 天時進(jìn)行第1 次靜脈滴注萬古霉素前抽取患者靜脈血與腦脊液，使用萬古霉素試劑盒嚴(yán)格按照流程檢測萬古霉素濃度；峰濃度：在治療第5 天且第1 次靜脈滴注萬古霉素后2 h 抽取患者靜脈血與腦脊液，使用儀器為Agilent1100 高效液相色譜儀、G1314型VWD檢測器、XW-80A旋渦混合器、TCL-16C離心機(jī)、CQ-350 超聲波清洗機(jī)，并準(zhǔn)備好乙莖、萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)品、替硝唑標(biāo)準(zhǔn)品等，使用萬古霉素試劑盒嚴(yán)格按照流程檢測萬古霉素濃度）。（3）比較2 組葡萄糖（經(jīng)氧化酶法評估）、白細(xì)胞計數(shù)（經(jīng)全自動血細(xì)胞分析儀進(jìn)行測定）、蛋白定量（經(jīng)化學(xué)發(fā)光法檢測）、顱內(nèi)壓（經(jīng)無創(chuàng)顱內(nèi)壓檢測分析儀進(jìn)行測定）及感染控制時間（連續(xù)做3 次腦脊液常規(guī)與實驗室檢查，結(jié)果正常）。（4）觀察2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 B 組治療優(yōu)良率為93.3%，高于A 組的73.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.320，P＜0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 靜脈血與腦脊液中萬古霉素濃度 2 組靜脈血中萬古霉素谷濃度與峰濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；B組腦脊液中萬古霉素的谷濃度與峰濃度高于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組靜脈血與腦脊液中萬古霉素濃度比較（，mg/L）

2.3 葡萄糖、白細(xì)胞計數(shù)、蛋白定量、顱內(nèi)壓及感染控制時間 B組葡萄糖水平高于A組，白細(xì)胞計數(shù)、蛋白定量、顱內(nèi)壓、感染控制時間低于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組葡萄糖、白細(xì)胞計數(shù)、蛋白定量、顱內(nèi)壓及感染控制時間比較（）

2.4 不良反應(yīng) B 組不良反應(yīng)發(fā)生率低于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.079，P＜0.05）。見表4。

表4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

腦干損傷、腦挫傷等均可引起顱腦損傷，使患者處于昏迷狀態(tài)，通過開顱手術(shù)可有效挽救顱腦損傷患者的生命，顱內(nèi)感染通常發(fā)生在術(shù)后3～7 d，同時也會伴有腦積液等現(xiàn)象［4］。顱內(nèi)感染不僅有著較高的發(fā)生率，也有著極高的病死率，對患者預(yù)后造成極大影響。引發(fā)顱內(nèi)感染的危險因素有低蛋白血癥、切口腦脊液漏等［5］。

引發(fā)顱內(nèi)感染的主要致病菌是革蘭陽性菌中的金黃色葡萄球菌，通過臨床大量研究發(fā)現(xiàn)，對顱內(nèi)葡萄球菌感染最有效也是唯一一個可以單獨使用的抗生素藥物是萬古霉素。萬古霉素為肽類抗生素藥物，可用于對青霉素過敏的患者及不能使用其他抗生素感染患者，作用部位與青霉素類及頭孢菌素類有所不同，是抑制細(xì)胞壁糖肽的合成，更能改變細(xì)菌細(xì)胞膜的滲透性，選擇性抑制RNA 生物合成［6］。萬古霉素有著極強(qiáng)的抗菌效果，且耐藥菌株較少，在細(xì)菌細(xì)胞壁的合成及其中多肽物等物質(zhì)中產(chǎn)生作用，影響細(xì)菌的生長與繁殖。通過大量研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素使用劑量增加也不能增強(qiáng)治療效果，但是可以通過延長萬古霉素使用時間來提高治療效果，治療的關(guān)鍵是藥物可以通過血-腦脊液屏障［7］。實際上，大部分的抗菌藥物并不能通過血-腦脊液屏障，即使小劑量藥物通過血-腦脊液屏障，那么所產(chǎn)生的藥效也極低，達(dá)不到抑菌作用。通過靜脈給藥方式，藥物使用劑量較大，且時間較長，雖然發(fā)揮了一定程度抑菌作用，但是也增加了發(fā)生耐藥菌風(fēng)險［8-9］。鞘內(nèi)注射給藥可讓藥物快速到達(dá)腦脊液內(nèi)，并發(fā)揮藥效，避免了大劑量靜脈用藥引起的不良反應(yīng)，站在另一個角度來說，因用藥劑量減少，所以也緩解了患者的經(jīng)濟(jì)壓力。通過鞘內(nèi)注射用藥可讓藥物直達(dá)感染處，更能反復(fù)給藥，增加了腦脊液中的藥物濃度［10-12］。鞘內(nèi)注射用藥的優(yōu)勢如下：（1）鞘內(nèi)給藥可與腰椎穿刺術(shù)同時進(jìn)行，抗菌藥物不必經(jīng)過血-腦脊液屏障，藥物直達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔，短時間即可發(fā)揮藥效；（2）鞘內(nèi)給藥可使用0.9%氯化鈉溶液徹底沖洗蛛網(wǎng)膜下腔，利于稀釋黏稠的腦脊液，促進(jìn)腦脊液引流，不僅清除了腦脊液內(nèi)的細(xì)菌，也清除了壞死的腦組織，減輕感染癥狀；（3）鞘內(nèi)給藥可使藥物在蛛網(wǎng)膜下腔迅速擴(kuò)散，抗菌效果較強(qiáng)。本研究對比了靜脈滴注與鞘內(nèi)注射萬古霉素治療顱腦損傷患者術(shù)后顱腦感染中的效果，通過比較發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射萬古霉素治療效果更好，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要是由于鞘內(nèi)注射給藥途徑并不經(jīng)過血-腦脊液屏障，進(jìn)入腦脊液局部的抗菌藥物濃度較高，使用藥物劑量低于靜脈給藥使用劑量，因而安全性較高［13］。對于萬古霉素聯(lián)合抗感染治療顱內(nèi)感染已經(jīng)得到了美國抗感染協(xié)會等推薦［14］，想要有效清除腦脊液中細(xì)菌，需要抗菌藥物在釋放腦脊液中的濃度比該藥物的最低抑菌濃度至少要高出數(shù)倍。萬古霉素在釋放腦脊液中根本達(dá)不到最佳抑菌濃度，所以經(jīng)靜脈給藥治療效果并不是很理想，本研究中靜脈滴注萬古霉素的腦脊液谷濃度為（2.2±0.7）mg/L，當(dāng)最低抑菌濃度為1 mg/L 的細(xì)菌時，其藥物濃度也僅僅是2 倍，而鞘內(nèi)注射萬古霉素的腦脊液谷濃度為（27.3±6.6）mg/L，其倍數(shù)高出數(shù)十倍。

與靜滴給藥比較，鞘內(nèi)注射給藥治療顱內(nèi)損傷患者術(shù)后顱內(nèi)感染的有效性與安全性較好，但是鞘內(nèi)注射給藥也有著一定風(fēng)險，需注意以下幾點：（1）鞘內(nèi)注射用藥時，實施腰椎穿刺術(shù)時使用0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行徹底沖洗，置換液的用量應(yīng)少于引流量，每天穿刺不能超過兩次，進(jìn)行穿刺操作時嚴(yán)格按照無菌流程進(jìn)行，避免因穿刺不當(dāng)引起感染［15-16］；（2）鞘內(nèi)注射給藥需要多次穿刺腰蛛網(wǎng)膜下腔，操作較為繁瑣，不僅會增加患者痛苦，也增加了二次感染發(fā)生風(fēng)險，所以可在靜脈滴注時進(jìn)行鞘內(nèi)注射給藥，不僅緩解了靜脈滴注引起的不良反應(yīng)，也避免了繁瑣的操作［17-18］。

綜上所述，與靜脈滴注萬古霉素比較，鞘內(nèi)注射萬古霉素可使藥物直達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔，治療顱腦損傷患者術(shù)后顱內(nèi)感染效果更好，可更有效縮短感染控制時間，并有著較高的安全性，值得臨床應(yīng)用推廣。