羅沙司他治療腎性貧血的臨床療效及其對炎性因子的影響

余桂芳，王濤，王少元

腎性貧血是慢性腎臟疾病不斷發(fā)展或加重后產(chǎn)生的并發(fā)癥。近些年來，慢性腎臟疾病的發(fā)生率不斷增加，臨床對該疾病的研究也愈加深入。有研究指出，應(yīng)將腎性貧血作為慢性腎臟疾病患者管理的重要環(huán)節(jié)，以提高患者的預(yù)后［1］?；颊甙l(fā)生腎性貧血后可表現(xiàn)為心悸、氣短、面色蒼白、身體乏力等癥狀，且部分患者表現(xiàn)為口鼻出血、消化道出血等癥狀，嚴(yán)重威脅患者的生命健康［2］。造成腎性貧血的原因有慢性腎功能不全使得紅細(xì)胞中的葉酸、鐵、維生素B1等缺乏；另外腎功能不全后，導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素減少，引發(fā)缺血疾?。?］。臨床上治療該疾病的藥物有重組促紅細(xì)胞素、鐵劑等，以糾正患者貧血癥狀，但是臨床實(shí)踐證明，該治療方法并不能達(dá)到理想的治療效果［4］。有研究指出，在常規(guī)治療方法上加用羅沙司他，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素的合成，也能夠強(qiáng)化鐵代謝能力，繼而改善腎性貧血癥狀，有利于提高預(yù)后［5］。本研究旨在探討羅沙司他治療腎性貧血的臨床療效及其對炎性因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)［6］：經(jīng)臨床診斷確診為腎性貧血；年齡＜75 歲；臨床資料完整，且同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1 個月接受重組人促紅素治療或者是接受過鐵劑治療者；伴有嚴(yán)重感染、慢性活動性出血疾病者；存在惡性腫瘤或慢性活動性出血疾病者；伴有心、肝等臟器的嚴(yán)重?fù)p害者；伴有嚴(yán)重營養(yǎng)不良；處于妊娠期或哺乳期者；伴有精神或溝通障礙，不適合參與本研究者；對本研究藥物過敏者。

1.2 一般資料 選取團(tuán)風(fēng)縣中醫(yī)醫(yī)院2018 年3 月—2020 年3 月收治的腎性貧血患者72 例，根據(jù)抽簽方法分為對照組與觀察組，各36 例。對照組中男20 例，女16 例；年齡35～72 歲，平均（50.1±3.6）歲；透析年限1～8 年，平均（4.11±0.58）年；原發(fā)病類型：慢性腎小球腎炎12 例，高血壓性腎病11 例，糖尿病腎病6 例，其他7 例。觀察組中男22 例，女14 例；年齡36～73 歲，平均（50.5±3.3）歲；透析年限1～9 年，平均（4.44±0.54）年；原發(fā)病類型：慢性腎小球腎炎13 例，高血壓性腎病11 例，糖尿病腎病7 例，其他5 例。2 組性別、年齡、透析年限、原發(fā)病類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法 對照組患者確診時，應(yīng)當(dāng)給予血液透析干預(yù)，其在結(jié)束后給予常規(guī)療法，即使用注射用重組人促紅素（生產(chǎn)廠家：Kyowa Kirin Co.，Ltd.，國藥準(zhǔn)字J20171084）聯(lián)合琥珀酸亞鐵片（生產(chǎn)廠家：湖南瀏陽生物醫(yī)藥園區(qū)，國藥準(zhǔn)字H20133230），用法：重組人促紅素起始劑量100～150 U/kg，分3 次注射，通過貧血相關(guān)指標(biāo)減少劑量，直到恢復(fù)到參考范圍停止用藥；琥珀酸亞鐵片100 mg/次，3 次/d。指導(dǎo)患者飯后服用藥物。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用羅沙司他膠囊〔生產(chǎn)廠家：琺博進(jìn)（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180024〕治療，用法：起始劑量由患者的體質(zhì)量決定，體質(zhì)量為40～60 kg 時，100 mg/次；體質(zhì)量超過60 kg 時，120 mg/次，3 次/周，最后根據(jù)患者的血紅蛋白水平調(diào)整劑量。2 組均連續(xù)治療3 個月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較2 組臨床療效，其判定標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)治療后，患者的血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、腎功能恢復(fù)正常為顯效；經(jīng)治療后，患者的血紅蛋白、腎功能等指標(biāo)改善明顯為有效；經(jīng)治療后，患者臨床癥狀無改善，且實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)仍然異常為無效［7］?？傆行?顯效率+有效率。（2）比較2 組治療前后炎性因子〔C 反應(yīng)蛋白（CRP，采用免疫增強(qiáng)比濁法進(jìn)行測定）、白介素6（IL-6，采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法進(jìn)行測定）〕。（3）比較2 組治療前后貧血相關(guān)指標(biāo)（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白以及血細(xì)胞比容），采集患者空腹靜脈血3 ml，實(shí)施抗凝處理后，采用血細(xì)胞分析儀（型號：Sysmex 500i）進(jìn)行檢測。（4）比較2 組治療前后鐵代謝指標(biāo)〔血清鐵蛋白（SF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）以及鐵調(diào)素（Hepc）〕，采用TBA-120 型全自動生化分析儀對患者治療前后鐵代謝指標(biāo)進(jìn)行檢測，采集患者空腹靜脈血3 ml，隨即進(jìn)行離心處理，時間為10 min，離心半徑為16 cm。（5）觀察2 組胃腸道反應(yīng)、頭痛、血栓形成、心力衰竭等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組治療總有效率為94.4%，高于對照組的75.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 炎性因子 治療前2 組CRP、IL-6 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組CRP、IL-6 低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后炎性因子比較（）

2.3 貧血相關(guān)指標(biāo) 治療前2 組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白以及血細(xì)胞比容比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白以及血細(xì)胞比容高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后貧血相關(guān)指標(biāo)比較（）

2.4 鐵代謝指標(biāo) 治療前2 組SF、TSAT、TRF、Hepc比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組SF、TSAT、TRF 高于對照組，Hepc 低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組治療前后鐵代謝指標(biāo)比較（）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.143，P＞0.05）。見表5。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況 ［例（%）］

3 討論

近幾十年來慢性腎臟疾病的發(fā)生率明顯增加，且我國慢性腎臟疾病的發(fā)生率高達(dá)10.8%，人數(shù)將近1.2億［8］。腎性貧血屬于慢性腎臟疾病的并發(fā)癥，是由于慢性腎臟疾病的病情控制不穩(wěn)定引發(fā)。有研究指出，貧血嚴(yán)重程度通常與住院風(fēng)險(xiǎn)以及并發(fā)癥的發(fā)生數(shù)量有關(guān)［9］。腎性貧血的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)發(fā)，促紅細(xì)胞生成減少以及機(jī)體使用、吸收鐵的能力降低，是其重要的影響因素，其他因素包含炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、隱匿性失血或者是透析不足［10］。臨床治療腎性貧血的藥物有鐵劑以及促紅細(xì)胞生成素等，雖然能夠起到一定的效果，但是治療效果受到鐵吸收、炎癥、促紅細(xì)胞抗體等影響，不利于遠(yuǎn)期用藥安全與藥效的發(fā)揮。

羅沙司他屬于新型低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），該藥物能夠在低氧狀態(tài)下對促紅細(xì)胞生成素基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控，并通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）降解，使得HIF 在不缺氧的情況下能夠表達(dá)，繼而上調(diào)促紅細(xì)胞生成素水平，降低Hepc 水平（Hepc屬于肝臟分泌的天然抗生素，能夠參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，作用于人體后可調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥、鐵水平以及紅細(xì)胞生產(chǎn)活性等），同時也強(qiáng)化了TRF 受體活動，使得該水平上升，明顯改善患者貧血癥狀［11］。本研究結(jié)果顯示，觀察組SF、TSAT、TRF 水平高于對照組，Hepc 水平低于對照組。慢性腎臟疾病患者由于營養(yǎng)不良、鐵劑丟失，使得鐵代謝異常，在給予羅沙司他干預(yù)后可以明顯調(diào)節(jié)機(jī)體鐵代謝，促進(jìn)鐵的吸收；機(jī)體對鐵的吸收以及利用率提高，也可調(diào)節(jié)促紅細(xì)胞生成素的合成，提高血細(xì)胞比容與血紅蛋白量；另外羅沙司他可以維持內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素水平，使其接近正常的生理反應(yīng)，可以減少機(jī)體受到炎性反應(yīng)的侵害，且可降低鐵調(diào)素水平，利于膽固醇的降低，從而可以糾正貧血效果。

本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組CRP、IL-6 低于對照組，表明羅沙司他治療腎性貧血可降低對炎性因子水平。近些年來有研究指出，炎性因子在腎性貧血患者的發(fā)展過程中起著促進(jìn)作用，其中IL-6 能夠誘導(dǎo)鐵進(jìn)入肝細(xì)胞，促進(jìn)鐵蛋白合成，因此形成缺鐵性貧血；且炎性物質(zhì)會造成血管內(nèi)發(fā)生炎性反應(yīng)，稱之為微炎癥狀態(tài)，可明顯增加腎性貧血的癥狀，在使用羅沙司他治療后，機(jī)體能夠維持內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素的水平處于正常或者是接近正常水平，改善機(jī)體環(huán)境，使得機(jī)體免受炎癥狀態(tài)的影響，利于機(jī)體的恢復(fù)［12］。本研究中2組不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，提示聯(lián)合用藥具有一定的安全性。

綜上所述，羅沙司他治療腎性貧血的臨床療效確切，可有效調(diào)節(jié)鐵代謝，糾正貧血，避免炎性因子對機(jī)體的損傷，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。