替諾福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎臨床療效的比較研究

余毅波

慢性乙型肝炎是由乙肝病毒（HBV）感染引起的感染性疾病，我國(guó)作為世界人口最多的國(guó)家，慢性乙型肝炎人數(shù)也是世界最多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)現(xiàn)存乙型肝炎患者約有3 000 萬(wàn)，每年約有30 萬(wàn)人死于乙型肝炎相關(guān)的肝硬化、終末期肝病等［1］。該病治療的關(guān)鍵在于最大限度抑制乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）復(fù)制，從而有效降低病毒，延緩疾病的進(jìn)展［2］。目前，核苷酸類藥物是慢性乙型肝炎抗病毒治療的有效藥物，恩替卡韋和替諾福韋酯均屬于核苷酸類藥物，具有較強(qiáng)的抗病毒能力，與我國(guó)廣泛應(yīng)用的拉米夫定相比，具有起效快、耐藥性低等優(yōu)點(diǎn)。本研究旨在比較替諾福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取澧縣人民醫(yī)院2017—2018 年收治的慢性乙型肝炎患者96 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）》［3］中慢性乙型肝炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)HBV 耐藥性檢測(cè)后，符合本研究標(biāo)準(zhǔn)者；資料完整；依從性較好，能配合完成本研究；患者自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝組織損傷者；合并感染人類免疫缺陷病毒者；合并酒精性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝病者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各48 例。對(duì)照組中男28 例，女20 例；年齡24～58歲，平均（32.1±2.2）歲；體質(zhì)指數(shù)18～28 kg/m2；平均（24.13±1.22）kg/m2。觀察組中男29 例，女19例；年齡25～59 歲，平均（32.1±2.2）歲；體質(zhì)指數(shù)19～29 kg/m2；平均（24.24±1.18）kg/m2。2 組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組予以恩替卡韋（浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203081）治療，0.5 mg/次，口服，1 次/d。觀察組予以替諾福韋酯（成都倍特藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163436）治療，300 mg/次，口服，1 次/d。2 組均連續(xù)治療18 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較2 組抗病毒效果，包括治療18 個(gè)月后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率、乙肝e 抗原（HBeAg）陰轉(zhuǎn)率。抽取患者空腹靜脈血5 ml，采用羅氏P800 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)ALT，ALT 參考范圍為0～40 U/L；采用北京科美CHEMCLIN1500 化學(xué)發(fā)光分析儀（北京科美生物技術(shù)公司生產(chǎn)）檢測(cè)HBeAg。（2）比較2 組治療前后血清HBV-DNA、ALT。采用美國(guó)伯樂(lè)公司生產(chǎn)的CFX Connect 實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）分析儀檢測(cè)HBV-DNA 水平。（3）比較2組治療前后腎功能指標(biāo)〔胱抑素C（CysC）和β2微球蛋白（β2-MG）〕，抽取患者空腹靜脈血5 ml，采用免疫比濁法測(cè)定CysC 和β2-MG 水平。CysC 參考范圍為0.55～1.05 mg/L；β2-MG 參考范圍為0～2 mg/L。（4）觀察2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 ALT 復(fù)常率、HBeAg 陰轉(zhuǎn)率 2 組ALT 復(fù)常率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組HBeAg 陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組ALT 復(fù)常率、HBeAg 陰轉(zhuǎn)率比較 ［例（%）］

2.2 HBV-DNA、ALT 治療前2 組HBV-DNA、ALT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2 組HBV-DNA、ALT 低于治療前，且觀察組HBV-DNA 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后2 組ALT 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后HBV-DNA、ALT 水平比較（）

2.3 腎功能指標(biāo) 治療前2 組CysC、β2-MG 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2 組β2-MG 高于治療前，且觀察組β2-MG 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后2 組CysC 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組治療前后腎功能指標(biāo)比較（，mg/L）

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)照組出現(xiàn)惡心、輕微頭痛、胃部不適各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%。觀察組出現(xiàn)胃部不適、輕微頭痛2 例，惡心1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.42%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.136，P=0.460）。

3 討論

慢性乙型肝炎傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高，HBV 的持續(xù)復(fù)制會(huì)導(dǎo)致肝臟炎癥持續(xù)發(fā)展，最終進(jìn)展為肝硬化和肝癌，嚴(yán)重威脅人類生命健康［4-5］。替諾福韋酯與恩替卡韋已被歐洲肝病年會(huì)（EASL）和美國(guó)肝病年會(huì)（AASLD）列為一線抗HBV 的核苷類似物［6］。國(guó)外已將其廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療中，能夠有效改善肝纖維化或肝硬化，強(qiáng)效抑制HBV 復(fù)制，取得明顯效果［7-8］。拉米夫定是我國(guó)普遍采用的抗病毒核苷酸類藥物，其口服方便，但長(zhǎng)期服用，易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致抗病毒效果減弱，耐藥性則成為該病治療的最大弱點(diǎn)。恩替卡韋因其具有耐藥性低、抑制病毒效果強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，被臨床推薦使用，但綜合療效、成本方面考慮，推薦HBV 導(dǎo)致的重型肝炎患者使用。

替諾福韋酯于2014 年開(kāi)始在中國(guó)上市，其可以對(duì)抗多種病毒，且耐藥率極低，不會(huì)影響藥物抗病毒效果。ALT 作為肝損傷嚴(yán)重程度的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，ALT 復(fù)常預(yù)示著肝臟損傷減弱［9］。HBeAg 與HBV 復(fù)制密切相關(guān)，其帶有毒性的T 細(xì)胞進(jìn)入肝組織，攻擊感染細(xì)胞，損害肝功能，且其還會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生耐受，使HBV 病毒不受攻擊［10-12］。HBeAg 與ALT 聯(lián)合檢測(cè)可有效判斷肝損害程度，并能夠有效評(píng)價(jià)抗病毒治療效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組HBeAg 陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組，2 組治療后HBV-DNA、ALT 均較治療前降低，且觀察組HBVDNA 低于對(duì)照組；2 組治療前后CysC 間無(wú)差異，觀察組治療后β2-MG 水平較治療前上升，且觀察組更高，2 組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相近，表明替諾福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎均有較好的治療效果和安全性，而替諾福韋酯抗病毒效果更明顯。CysC 是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，腎是清除其的唯一器官，故其可作為反映腎功能損傷的理想標(biāo)志物。經(jīng)恩替卡韋和替諾福韋酯治療的慢性乙型肝炎患者CysC 無(wú)明顯變化，提示兩者對(duì)腎功能損傷均較小。β2-MG 是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種小分子球蛋白，可通過(guò)腎小球，且99.9%在近端腎小管重吸收，一般情況下，其排出量較少，但若腎功能損傷，其在血清中濃度可升高［13-14］。與恩替卡韋相比，經(jīng)替諾福韋酯治療的慢性乙型肝炎患者β2-MG 明顯升高，說(shuō)明替諾福韋酯對(duì)腎功能損傷較大，但仍然在參考范圍內(nèi)。且經(jīng)兩者治療后患者ALT 水平呈進(jìn)行性下降，均能實(shí)現(xiàn)快速高效的生物化學(xué)應(yīng)答。替諾福韋酯進(jìn)入人體細(xì)胞后，經(jīng)磷酸化產(chǎn)生具有活性的替諾福韋酯二磷脂，插入病毒DNA 鏈中，致使HBV-DNA 鏈延長(zhǎng)受阻，從而抑制病毒復(fù)制，起到有效抗病毒作用。該藥抗病毒作用強(qiáng)，且病毒的突變率較低，對(duì)HBeAg 陰轉(zhuǎn)效果更明顯。治療期間，兩種藥物的不良反應(yīng)較少，提示兩種藥物治療的耐受性和腎臟安全性均較好。但該藥在我國(guó)上市時(shí)間相對(duì)較短，為取得慢性乙型肝炎更好的治療效果，需要不斷地累積數(shù)據(jù)，做多中心的深入研究。

綜上所述，與恩替卡韋比較，替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床療效和安全性更好，HBeAg陰轉(zhuǎn)率更高，可快速抑制HBV 復(fù)制，值得臨床推廣應(yīng)用。