微小RNA在COPD發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

廖志文，周建榮

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2018級碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西 贛州 341000）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmo?nary disease，COPD）是目前全球最常見的慢性疾病之一，2018 年我國COPD 患病人數(shù)超過了1 億，是導(dǎo)致衛(wèi)生資源負(fù)擔(dān)增加和生活質(zhì)量降低的重要原因［1-2］。環(huán)境與遺傳的相互作用是COPD發(fā)生的關(guān)鍵過程，而炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶與抗蛋白酶失衡被認(rèn)為是重要的病理特征［3］。以往發(fā)現(xiàn)的重要環(huán)境因素如吸煙、職業(yè)環(huán)境暴露、大氣污染，能誘導(dǎo)肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞和免疫細(xì)胞功能異常［4］，這些異常的細(xì)胞共同參與了COPD的病理形成［5］。

微小RNA（MicroRNA，miRNA）是一種長度為18～24 個(gè)核苷酸的非編碼RNA（Non-coding RNA，ncRNA），通過與mRNA的3′非翻譯區(qū)（3′untranslated region，3′UTR）結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后抑制靶mRNA 表達(dá)或促進(jìn)mRNA 降解［6］。miRNA 種類豐富，每種miRNA可與多個(gè)不同的靶mRNA 結(jié)合，被認(rèn)為控制著人類30%～60%的基因的表達(dá)，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、癌變和免疫反應(yīng)［7-8］。miRNA 可被外部環(huán)境誘導(dǎo)表達(dá)改變，這些miRNA 的改變引發(fā)肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞和免疫細(xì)胞功能失調(diào)，促成COPD 的病理改變。本文就miRNA在與COPD發(fā)病相關(guān)的細(xì)胞中的作用機(jī)制最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MiRNA與氣道上皮細(xì)胞

氣道上皮細(xì)胞作為肺的保護(hù)屏障，通過粘液纖毛清除機(jī)制清除微生物和外來顆粒［9］。煙霧（Cigarette smoke，CS）或其他吸入刺激物可誘導(dǎo)氣道炎癥反應(yīng)和上皮細(xì)胞的衰老、凋亡［4］。長期暴露于這些刺激下的人群和COPD 患者中肺內(nèi)和血液中多種miRNA 表達(dá)水平發(fā)生改變，一些miRNA 被發(fā)現(xiàn)參與氣道上皮細(xì)胞功能調(diào)控，如miR-29b 參與炎癥因子的調(diào)控；miR-218、miR-146a、miR-181a-2-3p 調(diào)節(jié)炎癥激活通路；miR-126、miR-570-3p 與細(xì)胞衰老有關(guān)；miR-21、miR-145-5p 參與細(xì)胞凋亡。TANG等［10］研究發(fā)現(xiàn)，miR-29b 在吸煙者的肺組織、血漿中表達(dá)水平下調(diào)，而在COPD 患者中進(jìn)一步降低，且與肺功能指標(biāo)、白介素（Interleukin，IL）-8 水平相關(guān)。熒光素酶報(bào)告分析顯示，轉(zhuǎn)錄共調(diào)控因子BRD4（Bromodomain protein 4）基因是miR-29b 的調(diào)控靶點(diǎn)。體外香煙煙霧提取物（Cigarette smoke extract，CSE）處理的人支氣管上皮細(xì)胞（Human bronchial epithelial cells，HBEC）中miR-29b 同樣出現(xiàn)下調(diào)，導(dǎo)致BRD4 表達(dá)增加，進(jìn)而增強(qiáng)下游的IL-8 基因轉(zhuǎn)錄。另外，抗氧化劑能防止CSE 誘導(dǎo)的這些改變，表明CS 可以通過氧化應(yīng)激來誘導(dǎo)miRNA 表達(dá)改變。氧化應(yīng)激直接損傷肺上皮細(xì)胞，同時(shí)引起DNA 損傷和細(xì)胞功能受損，加重細(xì)胞衰老、凋亡，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)［11］。PASCHALAKI 等［12］發(fā)現(xiàn)，與吸煙有關(guān)的miR-126 在COPD 患者的肺上皮細(xì)胞中表達(dá)降低，并在CS 暴露后的小鼠模型實(shí)驗(yàn)中證明，下調(diào)的miR-126可以增強(qiáng)激活DNA 損傷通路的相關(guān)酶ATM（Ataxia telangiectasia mutated）蛋白激酶的活化，促進(jìn)HBEC的衰老和功能障礙。Sirtuin-1 是一種衰老和炎癥的 重 要 調(diào) 節(jié) 因 子，與COPD 細(xì) 胞 衰 老 有 關(guān)［13］。miR-570-3p 在COPD 肺組織中表達(dá)增加，體外實(shí)驗(yàn)顯示，miR-570-3p 同樣也可被氧化應(yīng)激誘導(dǎo)表達(dá)上調(diào)，并通過直接抑制HBEC中sirtuin-1基因表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞衰老，增強(qiáng)炎癥因子的分泌，而miR-570-3p 拮抗劑能逆轉(zhuǎn)這些改變［14］。miR-570-3p 可能成為衰老治療的重要靶點(diǎn)。氣道上皮細(xì)胞增殖減緩和凋亡增加也是COPD 氣道中的重要特征，miR-21 被發(fā)現(xiàn)在CS 誘導(dǎo)的COPD 小鼠肺組織和CSE 處理后的HBEC 中表達(dá)上調(diào)，并參與了CS 誘導(dǎo)的HBEC 自噬和凋亡［15］。DANG等［16］發(fā)現(xiàn)吸煙者、COPD患者肺組織中miR-145-5p 的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-145-5p 可直接抑制介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的相關(guān)基因KLF5（Kruppel-like 5）的表達(dá)，減輕CS 誘導(dǎo)的HBEC 凋亡和炎癥反應(yīng)。然而，DUTTA 等［17］發(fā)現(xiàn)，miR-145-5p 在暴露于CS 后的小鼠肺組織中表達(dá)是上調(diào)的，并進(jìn)一步證明，CS 通過轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming growth factorβ，TGF-β）誘導(dǎo)HBEC 中miR-145-5p表達(dá)的上調(diào)，并導(dǎo)致氣道粘液清除功能受損。這與DANG 等［16］研究中COPD 患者miR-145-5p表達(dá)下調(diào)的結(jié)果相反，兩者研究結(jié)果的不同在很大程度上取決于CS 暴露時(shí)間和強(qiáng)度。COPD 的發(fā)生是長期接受外界刺激的過程，這些miRNA 在隨病程延長而發(fā)生的改變可能反應(yīng)了肺的代償機(jī)制。miRNA 在人類基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，可能同時(shí)存在多種其他調(diào)控途徑。最近，SONG 等［18］在體外實(shí)驗(yàn)利用雙熒光素酶報(bào)告分析證實(shí)，長ncRNA（Long noncoding RNA，lncRNA）母體表達(dá)基因3（Maternally expressed gene 3，MEG3）能與miR-218結(jié)合并調(diào)控miR-218 的表達(dá)，并共同參與CSE 誘導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)在調(diào)控氣道上皮細(xì)胞的功能上也具有重要的作用。在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-218 在COPD患者血清中表達(dá)下調(diào)，并且與吸煙有關(guān)，進(jìn)一步的體外熒光素酶報(bào)告分析證實(shí)，HBEC 中可溶性腫瘤壞死因子受體（Tumor necrosis factor receptor，TNFR）1 的3′UTR 是miR-218 直 接結(jié)合靶點(diǎn)，miR-218 通過抑制HBEC 中TNFR1/NF-κB（NF-kappa B）信號的激活抑制CSE誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和粘蛋白MUC5AC高分泌［19］。miRNA 可能是氣道上皮抵御CS 誘導(dǎo)的炎癥激活的重要調(diào)節(jié)因子，而這些過程主要是通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路介導(dǎo)的。miR-146a、miR-181a-2-3p也被發(fā)現(xiàn)參與HBEC 中NF-κB 信號通路的調(diào)控，兩者分別被認(rèn)為在亞微米顆粒物和金屬鎘誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中充當(dāng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子。LIU 等［20］在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HBEC 中miR-146a被亞微米顆粒物通過激活NF-κB 信號通路誘導(dǎo)表達(dá)上調(diào)，并直接抑制NF-κB信號通路上游基因表達(dá)。KIM 等［21］利用全基因表達(dá)譜篩選出兩個(gè)與NF-κB 激活相關(guān)的基因，Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）4和SQSTM1/p62基因，被認(rèn)為可能是miR-181a-2-3p潛在調(diào)控靶點(diǎn)。然而，與miR-181a-2-3p 不 同 的 是，miR-146a 無論 在COPD 患者還是體外亞微米顆粒物誘導(dǎo)的HBEC中表達(dá)均為上調(diào)［22］，miR-146a 的表達(dá)上調(diào)對COPD的炎癥的負(fù)反饋?zhàn)饔盟坪跏怯欣模⑶疫@種作用持續(xù)存在COPD 的發(fā)病過程中，而miR-181a-2-3p 表達(dá)被誘導(dǎo)下調(diào)，導(dǎo)致炎癥激活的相關(guān)基因表達(dá)增強(qiáng)，持續(xù)和不可逆的炎癥激活最終導(dǎo)致了COPD 持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)。這表明一些具有類似生理功能的miRNA 被外界誘導(dǎo)表達(dá)改變時(shí)，造成的結(jié)果并不是都是同向的，而這種有利的miRNA 變化可能隨病程延長不足以抵抗失衡的miRNA 引起的不利改變，最終導(dǎo)致了不可逆的病理改變，這些過程可能反映了體內(nèi)miRNA網(wǎng)絡(luò)的代償機(jī)制。

2 MiRNA與肺成纖維細(xì)胞

肺成纖維細(xì)胞（Lung fibroblasts，LF）主要作用是合成和維持細(xì)胞外基質(zhì)，被認(rèn)為是維持肺泡結(jié)構(gòu)完整性的關(guān)鍵。CS 能干擾LF 的增殖和修復(fù)作用，抑制細(xì)胞外膠原凝膠收縮，而LF功能障礙是肺氣腫和小氣道纖維化發(fā)生的重要原因［23-24］。CS 誘導(dǎo)LF中的miRNA 失調(diào)，這些miRNA 參與LF的增殖、修復(fù)和細(xì)胞因子分泌調(diào)控等。ONG 等［25］通過在正常人的肺組織和LF 中進(jìn)行RNA 測序發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前吸煙人群中miR-335-5p 的表達(dá)較過去吸煙和從不吸煙人群明顯下調(diào)，并用RT-qPCR 方法再次得到驗(yàn)證，而3個(gè)與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因，RB1、CARF和SGK3通過Argonaute 2 免疫沉淀法被鑒定是LF 中miR-335-5p的靶點(diǎn)。TGF-β 被認(rèn)為是LF 增殖和修復(fù)功能重要調(diào)節(jié)因子。同一團(tuán)隊(duì)［26］通過對TGF-β 刺激和未刺激的COPD 患者、健康者LF 中進(jìn)行RNA 測序，發(fā)現(xiàn)了多種TGF-β 調(diào)節(jié)和與COPD 相關(guān)的miRNA，其中COPD 患者中miR-660-5p 較健康者表達(dá)顯著上調(diào)，miR-27a-5p經(jīng)TGF-β誘導(dǎo)表達(dá)顯著上調(diào)，miR-21-5p、miR-148b-3p、miR-589-5p 和miR-376b-3p 在COPD患者中對TGF-β 的反應(yīng)較健康者減弱，進(jìn)一步用上述相同方法預(yù)測了miR-27a-5p、miR-148b-3p 和miR-660-5p 的多個(gè)靶點(diǎn)存在于與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和細(xì)胞增殖相關(guān)的基因。TGF-β 介導(dǎo)調(diào)節(jié)的miRNA可能對LF功能調(diào)控具有重要作用，而TGF-β的異常釋放和LF 對TGF-β 刺激反應(yīng)改變可能是造成COPD中LF功能障礙的重要機(jī)制。

低氧誘導(dǎo)因子1α（Hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）是調(diào)節(jié)缺氧反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子，在COPD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。高表達(dá)的HIF-1α能誘導(dǎo)肺細(xì)胞凋亡，激活表皮生長因子受體/磷脂酰肌醇激酶/AKT 通路，上調(diào)炎癥因子的表達(dá)［27］。LIN等［28］發(fā) 現(xiàn)，miR-186 轉(zhuǎn)染后的LF 增殖 明 顯 減少，Western blot 分析結(jié)果顯示HIF-1α 蛋白水平降低，但仍高于陰性對照組水平，雙熒光素酶報(bào)告分析提示HIF-1α mRNA 的3′UTR 存在miR-186 的結(jié)合位點(diǎn)，這表明miR-186 可能調(diào)節(jié)HIF-1α 表達(dá)影響炎癥水平和LF 增殖功能，然而，miR-186 抑制劑轉(zhuǎn)染后的LF 增殖和HIF-1α 表達(dá)水平變化并不明顯，這可能是由于miR-186 在正常的LF 中的表達(dá)處于較低水平。LF 修復(fù)功能受多種方式調(diào)節(jié)，包括生長因子的釋放。血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種有效的血管生成和血管通透性調(diào)節(jié)因子，由HIF-1α 誘導(dǎo)表達(dá)，在COPD 的組織重塑和血管生成中發(fā)揮作用［29］。miR-503 在COPD 患者的LF 中的表達(dá)降低，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-503 通過直接抑制VEGF mRNA 的表達(dá)，調(diào)節(jié)LF 的VEGF 的生成［30］。炎癥的限速酶環(huán)氧化酶-2（Cyclooxygenases-2，COX-2）是在miR-146a的調(diào)控靶點(diǎn)已被證實(shí)。ZHOU 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA PVT1可以誘導(dǎo)LF 中miR-146a 啟動(dòng)子的甲基化，影響的miR-146a 加工和成熟，進(jìn)而調(diào)控下游COX-2 基因的表達(dá)。另外，miR-146a 還參與HBEC 中炎癥反應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)［20］。OSEI 等［32］發(fā)現(xiàn)，氣道上皮細(xì)胞來源的IL-1α增加LF中miR-146a-5p的表達(dá)，miR-146a-5p同時(shí)通過下調(diào)LF 中IL-1 受體相關(guān)激酶表達(dá)對氣道上皮源性的IL-1α 誘導(dǎo)的IL-8 分泌產(chǎn)生負(fù)調(diào)控作用，而COPD 患者LF 中miR-146a-5p 對IL-1α 的反應(yīng)減弱而表達(dá)增加減少，IL-8 分泌受到的抑制作用減弱。

3 MiRNA與免疫細(xì)胞

COPD 的炎癥反應(yīng)是多種細(xì)胞及炎癥因子參與的過程，除結(jié)構(gòu)細(xì)胞外，參與的免疫細(xì)胞包括肺泡巨噬細(xì)胞（Alveolar macrophages，AM）、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等，這些被激活的免疫細(xì)胞分泌多種炎癥介質(zhì)、抗體、蛋白酶等對肺組織細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性；這種炎癥過程在隨后的長期的環(huán)境刺激下被持續(xù)激活和放大，并對COPD 的病理改變起著關(guān)鍵作用［5］。AM 位于肺上皮表面，經(jīng)氧化應(yīng)激激活后分泌多種趨化因子和細(xì)胞因子，在COPD的慢性炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵的協(xié)調(diào)作用［5，33］。吸煙可以改變AM 中多種miRNA 的表達(dá)，其中一些miRNA 參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分泌水平，如let-7c 通過抑制轉(zhuǎn)錄激活因子（Signal transducer and activator of transcription，STAT）3 的表達(dá)調(diào)節(jié)AM 炎癥因子釋放［34］。近期的研究發(fā)現(xiàn)AM 的激活和極化也與miRNA 有關(guān)，而NF-κB 相關(guān)通路中的基因常是其調(diào)控靶點(diǎn)。WANG等［35］發(fā)現(xiàn)miR-27-3p 在動(dòng)物模型中表達(dá)上調(diào)，并進(jìn)一步證明，miR-27-3p 通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome proliferator-acfivated recep?torγ，PPARγ）的表達(dá)以增強(qiáng)AM 中的TLR2/4 信號傳導(dǎo)，進(jìn)一步介導(dǎo)TLR2/4 信號下游的NF-κB、JNK/p38、JAK/STAT 通路，增強(qiáng)CS 和脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)AM活化，影響AM的極化。miR-223也通過調(diào)控NF-κB 信號通路激活上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，最近的研究還證明，miR-223 是中性粒細(xì)胞募集的重要調(diào)節(jié)因子［36］。中性粒細(xì)胞在COPD 患者的氣道中被募集和異?；罨?，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。這表明miR-223 在COPD 中的炎癥細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中可能充當(dāng)著重要的角色。T 淋巴細(xì)胞在COPD 患者肺實(shí)質(zhì)及氣道數(shù)目增加，與肺泡細(xì)胞破壞和凋亡密切相關(guān)［5］。DIAO 等［37］發(fā)現(xiàn)miR-132 在COPD 患者和吸煙者血清中的表達(dá)上調(diào)，與CD8+T 細(xì)胞數(shù)目比例相關(guān)，體外熒光素酶報(bào)告分析顯示，miR-132 可靶向結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子5（Suppressor of cytokine signal?ing 5，SOCS5）mRNA 的3′UTR，而SOCS5 是淋巴細(xì)胞的發(fā)育和功能的重要調(diào)節(jié)因子，特別是CD4+T 細(xì)胞。SOCS5 基因表達(dá)減少可能引起CD4+T 數(shù)目的增殖減少，導(dǎo)致殺傷性CD8+T 細(xì)胞比例數(shù)上升，這可能是COPD 中肺泡細(xì)胞破壞和凋亡增加的重要原因。WEN 等［38］研究發(fā)現(xiàn)在COPD 患者和吸煙者外周血中miR-3202 表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)顯示，CSE 誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞中miR-3202 水平下調(diào)，共培養(yǎng)的HBEC 凋亡增加，而miR-3202 轉(zhuǎn)染的T 淋巴細(xì)胞可減輕這種反應(yīng)。雙熒光素酶法證實(shí)，miR-3202 能通過直接抑制T 淋巴細(xì)胞中FAS 凋亡抑制分子2 基因的表達(dá)減弱T淋巴細(xì)胞的殺傷作用。

4 MiRNA與細(xì)胞交流

各種肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞群和免疫細(xì)胞亞群的協(xié)調(diào)功能構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)，這對肺部穩(wěn)態(tài)和修復(fù)至關(guān)重要［39］。大多數(shù)前期關(guān)于COPD 中miRNA 的功能和作用的研究局限于特異種類的細(xì)胞內(nèi)，而細(xì)胞間的聯(lián)系很少被提及（表1）。上述提及的miR-146a、miR-223分別被認(rèn)為可能是COPD中異常HBEC 與LF、HBEC 與免疫細(xì)胞間串音的關(guān)鍵介質(zhì)，這表明細(xì)胞外的miRNA 可能作為一種細(xì)胞通訊介質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)功能調(diào)控。細(xì)胞外囊泡（Extra?cellular vesicle，EV）是細(xì)胞旁分泌產(chǎn)生的膜性囊泡而存在于多種體液中，包括凋亡小體、微囊泡和外泌體，其作為細(xì)胞通訊的重要載體可以傳遞蛋白質(zhì)、ncRNA、脂質(zhì)、mRNA、DNA 等［40］。吸煙者和COPD 患者中多種EV-miRNA 的表達(dá)水平發(fā)生改變［41］。最近的研究證明，EV-miRNA 參與COPD 的發(fā)生和進(jìn)展，并已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。miRNA 的異常傳遞可能促進(jìn)了原細(xì)胞中miRNA 的失調(diào)，而這種傳遞可發(fā)生同種或不同種細(xì)胞間，最終導(dǎo)致整條細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)功能異常。GUPTA 等［42］研究發(fā)現(xiàn)，在氣道上皮細(xì)胞之間的EV-miRNA 和EV-粘蛋白MUC5B傳遞可以增加氣道分泌，促進(jìn)氣道重塑的發(fā)生。HBEC-LF 異常通訊也是氣道重塑的重要因素，而miR-21 在上述HBEC、LF 中參與氣道修復(fù)和重塑過程［15，26］。XU 等［43］通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HBEC 來源的外泌體miR-21 可被CSE 誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移到LF 中，并通過pVHL（Von Hippel-Lindau protein）/HIF-1α 信號通路促成肌成纖維細(xì)胞分化表型，同樣在CS誘導(dǎo)的小鼠模型上也得到驗(yàn)證。另外，免疫細(xì)胞與肺上皮細(xì)胞間也可發(fā)生EV-miRNA 轉(zhuǎn)移。miR-223 可以經(jīng)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞微泡的分泌輸送到內(nèi)皮細(xì)胞等非免疫細(xì)胞中［36］，可能充當(dāng)肺部炎癥反應(yīng)中重要的細(xì)胞間通訊介質(zhì)。中性粒細(xì)胞胞外陷阱（Neutrophil extracellular traps，NETs）是由DNA 纖維和抗菌蛋白組成的細(xì)胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，不僅可抵御病原體侵入，同時(shí)也可介導(dǎo)宿主免疫損傷，與多種炎性疾病有關(guān)，包括COPD、哮喘等［44］。NETs 可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和HBEC的炎性因子分泌，但對于這些過程機(jī)制目前尚不清楚［45］。最近有研究表明，NETs可能是細(xì)胞外miRNA的一種新的載體。LINHARESLACERDA等［46］研究發(fā)現(xiàn)，NETs 能攜帶miRNA-142-3p，并可以轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞中，調(diào)節(jié)TNF-α的產(chǎn)生。這表明NETs可能是通過攜帶miRNA 轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞和HBEC 中調(diào)控炎癥反應(yīng)，但目前仍需要更多的研究來證實(shí)。

表1 COPD中差異性表達(dá)的miRNA的靶細(xì)胞、靶點(diǎn)及作用

5 總結(jié)和展望

COPD 的發(fā)生是環(huán)境和遺傳共同的結(jié)果，涉及多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與。近年來，大量miRNA 在這些細(xì)胞中作用機(jī)制被逐漸闡明，將進(jìn)一步從環(huán)境與遺傳層面深入認(rèn)識COPD的發(fā)生過程。miRNA作為COPD 生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的潛力也越發(fā)突顯。但是，目前miRNA 在COPD 發(fā)病機(jī)制中的認(rèn)識仍存在一定的局限性，miRNA 本身功能的高特異性和靶點(diǎn)的多樣性是重要原因。隨著miRNA 在參與COPD 發(fā)病的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制研究的不斷深入，以及細(xì)胞外miRNA 的聯(lián)系，特別是近年來EV-miRNA 與COPD 的研究，將更加全面的揭示COPD 發(fā)病中miRNA 的表觀調(diào)控機(jī)制，并且EV 作為miRNA 的載體可能為當(dāng)前COPD 的miRNA 靶向治療研究提供一種更加精準(zhǔn)的方式。