氨甲蝶呤致多形性紅斑并骨髓抑制1例

彭 慧，楊 濤，李龍年，謝 玲，葉小英

（贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000）

多形性紅斑（Erythema multiforme，EM）是一種以靶形或虹膜樣損害為典型皮損的急性免疫介導(dǎo)的皮膚病，分為輕型和重型，病程常具有自限性，臨床上誘發(fā)多形性紅斑最常見的因素是感染及藥物。氨甲蝶呤（Methotrexate）作為一種常見的免疫抑制劑，常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、全血細(xì)胞減少、口腔潰瘍、肝功能損害、皮膚損害等，但氨甲蝶呤引起的多形性紅斑并骨髓抑制臨床少見?，F(xiàn)就我院收治的1例病例報道如下。

1 臨床資料

患者，男，56 歲，因全身皮膚出現(xiàn)皮疹伴發(fā)熱4天于2020 年6 月12 日收入贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科。患者2020 年4 月26 日因多關(guān)節(jié)腫痛就診風(fēng)濕免疫科，考慮類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，給予氨甲蝶呤片每周10 mg 治療。2020 年6 月8 日患者自行將氨甲蝶呤調(diào)整至5 mg·d-1后全身皮膚出現(xiàn)散在水腫性紅斑、孤立性丘疹、丘膿皰疹，口腔黏膜糜爛、潰瘍，伴發(fā)熱，最高溫度38.5 ℃，未經(jīng)診治，病情逐漸進(jìn)展，全身皮膚紅斑、丘疹較前增多，雙側(cè)掌跖部出現(xiàn)紅斑基礎(chǔ)上水皰、大皰，雙下肢皮膚出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑，部分融合成片。皮膚科情況：口腔黏膜糜爛、潰瘍，部分上覆白膜；軀干、四肢皮膚可見散在紅斑，其上可見粟粒至花生米大小淡暗紅色丘疹，部分中心壞死、結(jié)痂；雙下肢瘀點(diǎn)瘀斑，部分融合成片，按壓不褪色；雙側(cè)掌跖部紅斑基礎(chǔ)上水皰、大皰，邊緣繞以紅暈，呈靶形損害（圖1）。實(shí)驗室檢查：尿常規(guī)正常；腎功能及血脂分析無異常；血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)最低降至0.42×109·L-1，紅細(xì)胞計數(shù)2.93×1012·L-1，血紅蛋白94 g·L-1，中性粒細(xì)胞數(shù)0.07×109·L-1，血小板計數(shù)最低12×109·L-1；肝功能：白蛋白25.6 g·L-1。下腹部皮損組織病理檢查示：網(wǎng)籃狀角化，基底細(xì)胞空泡變性，表皮內(nèi)可見壞死角質(zhì)形成細(xì)胞，真皮內(nèi)可見淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤，并可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤（圖2）。診斷：（1）多形性紅斑；（2）藥物致骨髓抑制。立即停用氨甲蝶呤，并給予甲潑尼龍針40 mg 每日一次靜滴、口腔護(hù)理及靜脈營養(yǎng)支持治療，針對各類血細(xì)胞減少給予了粒細(xì)胞集落刺激因子、白介素-11、輸注血小板治療，治療后患者皮疹消退、各類血細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常出院，現(xiàn)隨訪中。

圖1 患者治療前皮損

圖2 組織病理學(xué)

2 討 論

多形性紅斑是一種臨床少見的急性免疫介導(dǎo)的皮膚病，通常具有自限性，可由多種原因引起，分為輕型和重型。臨床上多形性紅斑最常見的誘因是感染，主要是單純皰疹病毒感染及支原體感染，約占90%；其次是藥物，約占10%［1］。本例患者在服用氨甲蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎過程中出現(xiàn)全身散在紅斑、靶形性損害，且掌跖部出現(xiàn)水皰及口腔黏膜損害。臨床上常見的引起多形性紅斑的藥物主要包括磺胺類、頭孢菌素類、喹諾酮類、抗驚厥藥、鎮(zhèn)靜藥、抗真菌藥等［2］，氨甲蝶呤誘導(dǎo)的多形性紅斑罕見。輕型多形性紅斑多由感染引起，可見肢端皮膚典型靶形性損害，無黏膜損害或僅有較小口腔黏膜病變；而重型多形性紅斑除典型靶形損害外，還多見皮膚肢端水皰及較重的黏膜損害，也可出現(xiàn)類似Stevens-Johnson 綜合征的發(fā)熱、表皮剝脫、黏膜損害及其他多系統(tǒng)癥狀［3］。

氨甲蝶呤（Methotrexate），一種葉酸還原酶抑制劑，通過抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸還原受阻，從而導(dǎo)致DNA 的生物合成受限。氨甲蝶呤作為一種常用的免疫抑制劑，雖然具有價格低廉、安全性高、耐受性好的特點(diǎn)，但仍可能導(dǎo)致多種不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉、消化道出血等（30.8%），其次為肝毒性如黃疸、肝酶升高等（18.5%），皮膚損害如Stevens-Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥及脫發(fā)等（8.9%），神經(jīng)毒性（5.5%）及血液毒性（5.2%）、骨髓抑制致全血細(xì)胞減少（0.96%～1.4%）。

有學(xué)者認(rèn)為，多形性紅斑的發(fā)病機(jī)制主要與免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)有關(guān)［4］，在上皮細(xì)胞中表現(xiàn)為與CD8+T淋巴細(xì)胞相關(guān)的免疫超敏反應(yīng)，并誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。MARIANNE等指出在高加索人群中由單純皰疹病毒感染引起的多形性紅斑與HLA-DQw3相關(guān)［3］，這說明多形性紅斑可能存在遺傳易感性。本例患者發(fā)生多形性紅斑的機(jī)制可能是氨甲蝶呤作為抗原，與患者體內(nèi)相關(guān)人類白細(xì)胞抗原HLA 分子結(jié)合，誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)而導(dǎo)致致敏淋巴細(xì)胞釋放大量細(xì)胞毒性因子，從而損傷相應(yīng)的靶器官?；颊呖谇火つ儭⒚訝€，并出現(xiàn)骨髓抑制，考慮氨甲蝶呤毒性反應(yīng)所致?；颊咂渌赡軐?dǎo)致多形性紅斑及骨髓抑制發(fā)生的因素有：（1）患者自行將氨甲蝶呤每周10 mg 改服為5 mg·d-1，短時間內(nèi)氨甲蝶呤大量蓄積可能導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生；（2）患者既往有低蛋白血癥，這導(dǎo)致氨甲蝶呤與血漿蛋白的結(jié)合率較正常減少，血液內(nèi)有藥物活性的游離氨甲蝶呤增多，增加氨甲蝶呤毒性風(fēng)險［5］；（3）患者未服用葉酸，加用葉酸并不會明顯降低氨甲蝶呤的治療效果，但卻可減少其不良反應(yīng)的發(fā)生［6］。

氨甲蝶呤是目前常用的免疫抑制劑中治療耐受性良好、療效較高的藥物之一。雖然已知氨甲蝶呤可誘導(dǎo)皮膚出現(xiàn)不同的損害，但臨床上報道由氨甲蝶呤誘導(dǎo)的多形性紅斑合并骨髓抑制罕見。因此應(yīng)重視這一藥物可能發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)，積極預(yù)防并發(fā)癥，降低死亡率。