瑞加諾生負(fù)荷心肌灌注顯像診斷冠心病的初步臨床研究

郭小閃 靳春 榮 武志芳 武萍 李莉 陳偉強(qiáng) 李思進(jìn)

1 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，太原 030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，太原 030001；3 南京海美生物醫(yī)藥有限公司 211100

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，核素心肌灌注顯像（myocardial perfusion imaging，MPI）在冠心病的診斷、危險(xiǎn)分層、存活心肌檢測(cè)、治療決策制定、療效評(píng)價(jià)、預(yù)后評(píng)估以及其他多種心臟疾病的診治中具有重要的臨床價(jià)值[1]。其中負(fù)荷MPI 目前被廣泛用于臨床。目前臨床應(yīng)用的負(fù)荷藥物有潘生丁、腺苷和多巴酚丁胺等，但都有不同的局限性。前兩者不宜應(yīng)用于慢性阻塞性肺部疾病及Ⅱ度和Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯患者，后者不宜用于高血壓患者。瑞加諾生（regadenoson，商品名為L(zhǎng)exiscan）是選擇性的腺苷A2A受體激動(dòng)劑，不僅可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，而且操作方法簡(jiǎn)單，僅一次靜脈推注；較少引起房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管收縮，所以將成為臨床較安全的心臟負(fù)荷試驗(yàn)藥物[2]。本研究比較瑞加諾生注射液與腺苷注射液作為負(fù)荷藥物行MPI，評(píng)價(jià)其診斷冠心病的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年9 月至2018 年10 月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科住院的疑似冠心病的42 名受試者進(jìn)行回顧性研究。對(duì)所有受試者采用完全隨機(jī)法及開放、陽性藥對(duì)照設(shè)計(jì)，陽性藥對(duì)照選用腺苷注射液（供診斷用）。所有受試者均簽署知情同意書后行MPI。采用完全隨機(jī)法獲得藥物編號(hào)并將受試者分為2 組：瑞加諾生組[男性8 名、女性9 名，年齡（59.83±7.88）歲]和腺苷組[男性12 名、女性13 名，年齡（56.32±7.34）歲]，分別行瑞加諾生和腺苷注射液的靜息MPI 后再行負(fù)荷MPI，檢查結(jié)束后2 周內(nèi)所有受試者行冠狀動(dòng)脈血管造影（coronary angiography，CAG）檢查（檢查前2 周內(nèi)已完成CAG 檢查且沒有接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的受試者無需重復(fù)檢查）。本研究獲得山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥理臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：[2017]倫審字（30）號(hào)）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 18 歲≤年齡≤75 歲，性別不限；② 臨床確診或疑似冠心病，但未行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；③ 受試者理解研究程序，并簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 患有支氣管哮喘或嚴(yán)重慢性阻塞性肺部疾??；② Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯及病竇綜合征者；③ 收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓＜60 mm Hg；④ 未控制的重度高血壓，收縮壓≥180 mm Hg 和（或）舒張壓≥110 mm Hg；⑤ 負(fù)荷MPI 檢查前停服β 受體阻滯劑、硝酸酯類藥物的時(shí)間小于48 h（不包括硝酸甘油）；⑥ 負(fù)荷MPI 檢查前停用雙嘧達(dá)莫藥物的時(shí)間小于48 h；⑦ 負(fù)荷MPI 檢查前停用茶堿類藥物或含咖啡因及茶堿的飲料的時(shí)間小于12 h；⑧ 發(fā)生不穩(wěn)定心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征或急性心肌梗死后的時(shí)間小于2～4 d；⑨ 受試者對(duì)腺苷有過敏反應(yīng)史；⑩ 患有先天性心臟病、慢性心瓣膜病、心肌病和各種心律失常者。

1.2 儀器與藥物

顯像儀器為德國(guó)SIEMENS 公司生產(chǎn)的Symbia T16 SPECT/CT 儀。顯像劑為99Tcm-MIBI，由北京原子高科股份有限公司生產(chǎn)，放射化學(xué)純度＞95%。瑞加諾生注射液由寶利化（南京）制藥有限公司生產(chǎn)；腺苷注射液由美國(guó)Teva 制藥工業(yè)有限公司生產(chǎn)。瑞加諾生注射液和腺苷注射液均由南京海美生物醫(yī)藥有限公司提供（獲得該公司授權(quán)）。

1.3 負(fù)荷試驗(yàn)的方法

① 瑞加諾生的方法：?jiǎn)未慰焖伲s10 s）靜脈推注5 mL（含0.4 mg）瑞加諾生注射液。注射完畢立即用5 mL 生理鹽水沖洗后，即刻推注740～1110 MBq（20～30 mCi）的99Tcm-MIBI。② 腺苷的方法：按體重140 μg/kg·min（總量為0.84 mg/kg）勻速靜脈輸入腺苷，共6 min，輸入腺苷3 min 時(shí)從另一靜脈通道推注740～1110 MBq（20～30 mCi）的99Tcm-MIBI。2 組受試者全程心電監(jiān)護(hù)，檢測(cè)心率、心電圖和血壓，觀察受試者的不適癥狀，記錄藥物的不良反應(yīng)。③ 中止標(biāo)準(zhǔn)：典型心絞痛伴明顯心電圖ST 段壓低＞2 mm 或抬高；血壓明顯降低（收縮壓較用藥前降低≥20 mm Hg 收縮壓或＜90 mm Hg）伴頭暈、惡心、大汗等；血壓明顯增高[收縮壓≥180 mm Hg 和（或）舒張壓≥110 mm Hg]；心電圖檢查示嚴(yán)重心律失?；颌蠖确渴覀鲗?dǎo)阻滯；其他受試者不能耐受的癥狀。

1.4 MPI 的方法

所有受試者注射99Tcm-MIBI 后20 min 進(jìn)食脂餐，1～1.5 h 進(jìn)行門控心肌顯像，配低能高分辨率準(zhǔn)直器，能峰140 keV，窗寬±20%，ZOOM 1.45，矩陣64×64，6°/幀，180°采集，每幀采集35 s，門控采集將每個(gè)心動(dòng)周期分為8 幀。圖像重建采用迭代法，獲得心臟短軸、水平長(zhǎng)軸和垂直長(zhǎng)軸的圖像。

1.5 MPI 診斷心肌缺血的標(biāo)準(zhǔn)

所有圖像均由2 位核醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師共同討論判讀獲得一致意見。圖像異常判斷標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)2 個(gè)層面在同一部位負(fù)荷時(shí)放射性核素聚集程度減低或缺損，靜息顯像改善或恢復(fù)正常者，則該節(jié)段心肌為缺血性改變；如仍為放射性核素聚集程度的缺損，則為心肌梗死改變；如放射性核素聚集程度缺損部分改善者，則為心肌梗死合并缺血性改變。

1.6 CAG 診斷冠心病的標(biāo)準(zhǔn)

左、右冠狀動(dòng)脈主支或其一級(jí)分支的血管支至少有1 支管腔直徑狹窄≥50%，則判斷為陽性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（方差齊）、配對(duì)t檢驗(yàn)或方差分析；不符合正態(tài)分布的組間比較采用WilcoxonZ秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)（McNemar檢驗(yàn)）或Fisher's 確切概率法（樣本量＜40）。2 種方法的一致性檢驗(yàn)采用Kappa 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較

瑞加諾生組和腺苷組受試者的冠狀動(dòng)脈血管數(shù)目分別為51 支和75 支，2 組一般資料的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。17 名瑞加諾生組受試者CAG 陽性的有10 支（19.6%，10/51），其中狹窄≥50%且＜75%、狹窄≥75%的患者均為5 支（50%）；25 名腺苷組受試者CAG 陽性的有14 支（18.7%，14/75），其中狹窄≥50%且＜75%、狹窄≥75%的患者分別為6 支（42.9%）、8 支（57.1%）。瑞加諾生組與腺苷組CAG 陽性率及狹窄程度的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher's 確切概率法，均P＞0.05）。

2.2 瑞加諾生負(fù)荷MPI 和CAG 的結(jié)果比較

典型病例的瑞加諾生負(fù)荷MPI 圖見圖1，顯像結(jié)果為前壁心尖段及間壁可逆性缺血，CAG顯像結(jié)果為左前降及近段長(zhǎng)病變，最窄處80%～90%狹窄。17 名受試者51 支血管中，CAG 診斷冠狀動(dòng)脈正常41 支、異常10 支；MPI 診斷正常39 支、異常12 支（表2），2 種診斷方法結(jié)果的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（McNemar 檢驗(yàn)，P=0.727）。以CAG 為標(biāo)準(zhǔn)，瑞加諾生組負(fù)荷MPI 診斷冠心病的靈敏度為70.00%（7/10）、特異度為87.80%（36/41）、陽性預(yù)測(cè)值為58.33%（7/12），陰性預(yù)測(cè)值為92.31%（36/39）、準(zhǔn)確率為84.31%（43/51）。瑞加諾生負(fù)荷MPI 與CAG 診斷一致性分析，結(jié)果顯示存在中度一致性（κ=0.537，P＜0.001）。

表 1 2 組疑似冠心病的受試者的臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between two groups of subjects with coronary disease

圖 1 冠心病患者（女性，62 歲）的瑞加諾生負(fù)荷心肌灌注顯像圖 顯像結(jié)果為前壁心尖段及間壁可逆性缺血。圖中，第1、2 橫排為負(fù)荷心肌顯像短軸圖像；第3、4 橫排為靜息心肌顯像短軸圖像；第5 橫排為負(fù)荷心肌顯像垂直長(zhǎng)軸圖像；第6 橫排為靜息顯像垂直長(zhǎng)軸圖像；第7 橫排為負(fù)荷心肌顯像水平長(zhǎng)軸圖像；第8 橫排為靜息心肌顯像水平長(zhǎng)軸圖像Fig. 1 Myocardial perfusion imaging diagram of regadenoson stress in corouary disease patient（female, 62 years old）

2.3 腺苷負(fù)荷MPI 和CAG 的結(jié)果比較

典型病例的腺苷負(fù)荷MPI 圖見圖2，顯像結(jié)果為心尖、前壁的心尖段及間壁可逆性缺血，CAG顯像結(jié)果為左前降支近段可見80%狹窄。25 名受試者75 支血管中，CAG 診斷冠狀動(dòng)脈正常61 支、異常14 支；MPI 診斷正常57 支、異常18 支（表2），2 種診斷方法結(jié)果的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（McNemar 檢驗(yàn)，P=0.388）。以CAG 為標(biāo)準(zhǔn)，腺苷組負(fù)荷MPI 診斷冠心病的靈敏度為71.43%（10/14）、特異度為86.89%（53/61）、陽性預(yù)測(cè)值為55.56%（10/18）、陰性預(yù)測(cè)值為92.98%（53/57）、準(zhǔn)確率為84.00%（63/75）。腺苷負(fù)荷MPI 與CAG 診斷一致性分析，結(jié)果顯示存在中度一致性（κ=0.525，P＜0.001）。

2.4 瑞加諾生與腺苷負(fù)荷MPI 的比較

以CAG 為標(biāo)準(zhǔn)，2 種診斷方法的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher's 確切概率法，均P=1.00）。

2.5 安全性與藥物不良反應(yīng)

本試驗(yàn)共發(fā)生38 例次與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為心悸、胸悶、頭暈、胸痛和惡心等。部分受試者同時(shí)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，多數(shù)發(fā)生在開始用藥后1～2 min，癥狀較輕微，一般停藥后很快自行緩解，無需干預(yù)，瑞加諾生組與腺苷組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。2 組藥物綜合不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher's 確切概率法，P＞0.05）。但瑞加諾生組的不良反應(yīng)較少見靜息臉紅、胸痛、呼吸困難和惡心，而腹部不適、頭暈頭痛較多。其中，2 組的比較只有腹部不適的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher's 確切概率法，P=0.044）（表3）。

表 2 2 組疑似冠心病受試者的MPI 與CAG 診斷結(jié)果的比 較（例）Table 2 Comparing the results of myocardial perfusion imaging and coronary angiography of two groups of subjects with suspected coronary disease (case)

圖 2 冠心病患者（男性，51 歲）的腺苷負(fù)荷心肌灌注顯像圖顯像結(jié)果為心尖、前壁的心尖段及間壁可逆性缺血。圖中，第1、2 橫排為負(fù)荷心肌顯像短軸圖像；第3、4 橫排為靜息心肌顯像短軸圖像；第5 橫排為負(fù)荷心肌顯像垂直長(zhǎng)軸圖像；第6 橫排為靜息顯像垂直長(zhǎng)軸圖像；第7 橫排為負(fù)荷心肌顯像水平長(zhǎng)軸圖像；第8 橫排為靜息心肌顯像水平長(zhǎng)軸圖像Fig. 2 Myocardial perfusion imaging diagram of adenosine stress in coronary disease patient（male, 51 years old）

3 討論

MPI 應(yīng)用于冠心病的診斷、危險(xiǎn)度的分層、預(yù)后判斷及療效評(píng)價(jià)等方面已得到了充分肯定和推薦[3-4]。尤其負(fù)荷MPI試驗(yàn)是目前診斷冠心病必不可少的手段，大量臨床研究結(jié)果已證實(shí)，負(fù)荷MPI正常的患者，心臟不良事件的年發(fā)生率＜1%，與正常人心臟不良事件的發(fā)生率相近[1,5]。所以，MPI 是冠心病患者發(fā)生不良心臟事件重要的預(yù)測(cè)因子。

負(fù)荷主要有運(yùn)動(dòng)和藥物負(fù)荷試驗(yàn)。運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)對(duì)于部分老、弱、病、殘者常不適用，具有一定局限性。藥物負(fù)荷試驗(yàn)主要有多巴酚丁胺、潘生丁及腺苷等；多巴酚丁胺的作用機(jī)制類似于人體生理的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)，但不良反應(yīng)較多，高血壓患者不宜；腺苷作為A2A受體激動(dòng)劑，通過A2A受體的特異性激活誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈和外周血管擴(kuò)張，從而導(dǎo)致心肌血流量增加。運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)?zāi)壳皯?yīng)用最廣泛，但可同時(shí)出現(xiàn)心率減慢、房室傳導(dǎo)阻滯、心肌收縮力減弱以及交感神經(jīng)興奮性降低等不良反應(yīng)，不宜用于慢性阻塞性肺疾病、哮喘及緩慢型心律失常的患者[6-7]。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者的臨床研究結(jié)果顯示，腺苷負(fù)荷MPI 用于診斷冠心病的靈敏度為52.6%～91%、特異度為81.8%～93%、準(zhǔn)確率為67%～91%、陽性預(yù)測(cè)值為76.9%～90.9%、陰性預(yù)測(cè)值為61.4～84%[8-9]。雖然結(jié)果波動(dòng)范圍較大，但均證實(shí)腺苷負(fù)荷MPI對(duì)診斷可疑冠心病心肌缺血有重要意義。

本研究分析了25 名疑似冠心病受試者的75 支冠狀動(dòng)脈，行腺苷負(fù)荷MPI，診斷冠心病的靈敏度為71.43%、特異度為86.89%、陽性預(yù)測(cè)值為55.56%、陰性預(yù)測(cè)值為92.98%、準(zhǔn)確率為84.00%，與CAG 結(jié)果比較，一致性為中度（κ=0.525）。其中陽性預(yù)測(cè)值低于上述國(guó)內(nèi)外報(bào)道，可能與本研究的病例數(shù)較少及入選受試者CAG 陽性的狹窄程度較輕（狹窄＜5%占43.6%）有關(guān)。

表 3 2 組疑似冠心病受試者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的比較（%）Table 3 Comparison of adverse incidence of two groups of subjects with suspected coronary disease (%)

瑞加諾生是一種新型的腺苷A2A受體激動(dòng)劑，已被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)使用于負(fù)荷MPI。瑞加諾生能選擇性地激活腺苷A2A受體，從而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和增加冠狀動(dòng)脈血流量、心肌血流量；其作用維持時(shí)間較腺苷長(zhǎng)，而且一次靜脈推注（靜注）即可完成MPI，具有不需持續(xù)靜注、劑量不需按體重調(diào)整、較少引起房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管收縮等優(yōu)點(diǎn)[10]。

文獻(xiàn)報(bào)道，瑞加諾生可以用于MPI 評(píng)價(jià)心肌缺血，與腺苷一樣其安全性及有效性得到臨床研究證實(shí)，并在不同性別、年齡、體重指數(shù)及糖尿病患者中被證實(shí)，而且其耐受性優(yōu)于腺苷[11]。另外，瑞加諾生負(fù)荷MPI 與腺苷負(fù)荷MPI 圖像定性及定量指標(biāo)的結(jié)果比較均無顯著差異。2 組藥物的不良反應(yīng)比較，瑞加諾生總的不良反應(yīng)顯著減少（P=0.015），此外在受試者不良反應(yīng)耐受性方面，瑞加諾生優(yōu)于腺苷（P=0.001）[12]。

本研究是國(guó)內(nèi)首次應(yīng)用瑞加諾生注射液進(jìn)行負(fù)荷MPI，17 名受試者51 支冠脈血管的MPI 結(jié)果顯示，瑞加諾生負(fù)荷MPI 診斷冠心病的靈敏度為70.00%、特異度為87.80%、陽性預(yù)測(cè)值為58.33%、陰性預(yù)測(cè)值為92.31%、準(zhǔn)確率為84.31%；與CAG結(jié)果比較，κ=0.537（P＜0.001）。各項(xiàng)結(jié)果與腺苷MPI 比較，2 種診斷藥物的有效性和安全性評(píng)價(jià)相似，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果初步證實(shí)，在對(duì)可疑冠心病的人群行核素MPI 時(shí)，瑞加諾生在輔助診斷冠心病方面與腺苷具有相似的臨床應(yīng)用價(jià)值，可以應(yīng)用于冠心病的診斷。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致[11-12]。

本研究中，2 組藥物總的不良反應(yīng)對(duì)比無明顯差異。但瑞加諾生組受試者臉紅、胸痛、呼吸困難、惡心等不良反應(yīng)較少，而腹部不適、頭暈頭痛較多，其中只有腹部不適的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)外報(bào)道相似[11,13]。

另外，瑞加諾生與腺苷相比，目前已有多項(xiàng)臨床研究[2,14-15]報(bào)道，哮喘、慢性阻塞性肺部疾病及慢性腎臟疾病患者可很好地耐受瑞加諾生，這也是瑞加諾生作為負(fù)荷顯像藥物的優(yōu)勢(shì)之一。所以該藥在今后的應(yīng)用中可能更安全、范圍更廣泛。

本研究存在不足之處：試驗(yàn)樣本量不夠大，隨機(jī)分組后2 組數(shù)據(jù)有差距，而且未納入左主干病變；雖然為了減少誤差分析是針對(duì)每支冠狀動(dòng)脈，并應(yīng)用了針對(duì)樣本量少的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，但仍存在一定的局限性。今后需進(jìn)行更大樣本、更長(zhǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)，尤其在慢性阻塞性肺部疾病和哮喘患者的臨床應(yīng)用等方面更需進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 郭小閃負(fù)責(zé)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施、數(shù)據(jù)的采集與分析、論文的撰寫；靳春榮負(fù)責(zé)試驗(yàn)的實(shí)施；武志芳、武萍、李莉、陳偉強(qiáng)負(fù)責(zé)協(xié)助完成試驗(yàn)與技術(shù)的支持；李思進(jìn)負(fù)責(zé)論文的審閱與最終版本的修訂。