幼年性息肉病綜合征的診斷和治療進(jìn)展*

高顯華，劉連杰，張衛(wèi)△，白辰光

1 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院肛腸外科 上海 200433

2 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院遺傳性結(jié)直腸癌篩查防治中心和遺傳性腫瘤家庭阻斷中心 上海 200433

3 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院病理科 上海 200433

幼年性息肉病綜合征（juvenile polyposis syndrome，JPS）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳的錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉病綜合征，其特征是在整個(gè)胃腸道內(nèi)存在多個(gè)幼年型錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，其中以結(jié)腸和直腸最多見(jiàn)[1]，其在活產(chǎn)新生兒中的發(fā)病率大約為1/10萬(wàn)[2-3]。JPS患者結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，終生累積風(fēng)險(xiǎn)為39%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為34:1。JPS的發(fā)病年齡差異較大，中位診斷年齡為16～18歲，50%～75%的患者有家族史[4]。本文就JPS相關(guān)息肉的特征、分子遺傳學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)防要點(diǎn)做一簡(jiǎn)要綜述。

1 JPS相關(guān)息肉的特征

幼年性息肉具有獨(dú)特的組織學(xué)特征。幼年性息肉的大小為5 mm～5 cm，通常為帶蒂的息肉，也可呈現(xiàn)粗蒂、亞蒂、球形、分葉狀和桑葚形等其他各種形狀（如圖1），息肉也可能發(fā)生不典型增生和癌變[5]。幼年性息肉是由正常存在于該部位的組織成分異常聚集形成的錯(cuò)構(gòu)瘤。其在顯微鏡下的特征是大量的水腫性固有層和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[6]，以及在固有層中擴(kuò)張的、充滿黏液的、表面光滑的囊腺，腺體上皮呈立方形—柱狀排列，通常沒(méi)有平滑肌增生；幼年性息肉有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)不典型增生，從而被誤診為腺瘤性息肉[5]，如圖2。

2 分子遺傳學(xué)

目前已知轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）超家族的1型受體BMPR1A基因和抑癌基因SMAD4的致病性胚系突變可引起JPS。在50%～60%的JPS患者中發(fā)現(xiàn)了SMAD4或BMPR1A基因的致病性胚系突變[7-9]。這兩個(gè)基因都參與了BMP/TGF-β通路。大部分突變是這兩個(gè)基因編碼區(qū)中的點(diǎn)突變或小的堿基對(duì)缺失；也有少部分突變?yōu)榇笃稳笔?，約占所有檢出突變的14%[7-8]。PTEN基因是Cowden綜合征（Cowden syndrome，CS）和Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征（Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome，BRRS）的致病基因，PTEN基因也被認(rèn)為是JPS的致病基因。但是，也有學(xué)者認(rèn)為，PTEN基因突變的JPS患者可能是還未出現(xiàn)腸外表現(xiàn)的CS/BRRS患者[10]。BMPR1A基因與PTEN基因毗鄰，兩者的連續(xù)基因缺失與早發(fā)性JPS的嚴(yán)重表型相關(guān)（以前稱為嬰兒期幼年性息肉?。11]。另外，TGF-β共受體內(nèi)皮糖蛋白基因和ENG基因的胚系突變可能與JPS的發(fā)病有關(guān)[7,12-13]。

圖1 JPS 患者的結(jié)腸幼年性息肉的內(nèi)鏡下表現(xiàn)（圖片為作者拍攝）

圖2 JPS 患者的結(jié)腸幼年性息肉的顯微鏡下表現(xiàn)（圖片為作者拍攝）

一項(xiàng)納入20個(gè)JPS家系中34名具有SMAD4基因突變的JPS患者的研究顯示，在接受結(jié)腸鏡檢查的32例患者中有31例（97%）檢出下消化道息肉（診斷年齡4～51歲），在接受上消化道內(nèi)鏡檢查且留存胃部相關(guān)資料的31例患者中有21例（68%）檢出胃息肉，76%存在遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT） 的表現(xiàn)[14]。具有SMAD4基因突變的JPS患者，上消化道息肉和上消化道惡性腫瘤的發(fā)病率更高，胃息肉體積更大，息肉數(shù)目更多，胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[15-16]。SMAD4基因突變攜帶者具有發(fā)生HHT的風(fēng)險(xiǎn)，而B(niǎo)MPR1A基因突變攜帶者不會(huì)發(fā)生HHT[17-19]。

3 臨床表現(xiàn)

JPS患者可能在嬰兒期發(fā)病，也有可能到成年期才發(fā)病，大部分JPS個(gè)體在20歲前出現(xiàn)息肉。由于息肉或其表面上皮壞死，隨著糞便通過(guò)而脫落，所以可能引起出血。息肉若未經(jīng)治療，可能導(dǎo)致出血和貧血。在嬰兒期發(fā)病的JPS患者，常常伴有低蛋白血癥、腹瀉、貧血、全身水腫和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。

JPS的臨床特征為胃腸道中有多個(gè)錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，尤其以結(jié)腸和直腸最多見(jiàn)，胃與小腸的息肉也常見(jiàn)。息肉的大小和形狀變化很大，大部分是有蒂的息肉（圖1），也有一些是亞蒂、扁平的息肉。JPS個(gè)體的息肉數(shù)量也差別很大：部分患者一生中可能只有4～5枚息肉，家系中其他患者的息肉數(shù)量可能超過(guò)100枚。

3.1 JPS 患者的息肉分布

JPS患者的息肉主要發(fā)生在結(jié)直腸和胃，數(shù)量通常從5枚到數(shù)百枚不等。此外，盡管有報(bào)道稱在JPS患者的十二指腸、空腸和回腸中發(fā)現(xiàn)了息肉，但是有關(guān)JPS患者消化道息肉發(fā)生率的研究較少。罕見(jiàn)的情況下，沒(méi)有結(jié)腸息肉的JPS患者也可出現(xiàn)大量胃息肉[20]。在一項(xiàng)納入了12例JPS患者的研究中，10例存在胃息肉，大部分位于胃竇，其中6例息肉遍布整個(gè)胃；4例發(fā)現(xiàn)十二指腸息肉，其中2例存在多發(fā)性息肉[21]。在10例行膠囊內(nèi)鏡檢查的JPS患者中，2例發(fā)現(xiàn)了胃鏡檢查未能發(fā)現(xiàn)的小腸息肉，4例發(fā)現(xiàn)了十二指腸息肉[22]。另一項(xiàng)研究報(bào)道JPS患者小腸息肉的發(fā)生率為14%（8/56）[23]。此外，在接受全大腸切除術(shù)的JPS患者的回腸儲(chǔ)袋中也可發(fā)現(xiàn)幼年性息肉[24-25]。

3.2 胃腸道癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

JPS與胃腸道癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。大部分幼年性息肉是良性的，但可能發(fā)生惡變。JPS患者終生罹患結(jié)直腸癌和上消化道癌（主要是胃癌）的風(fēng)險(xiǎn)分別約為38%和21%[26-28]，報(bào)道的中位診斷年齡為42歲。然而，隨著結(jié)腸鏡篩查的推廣和結(jié)腸息肉內(nèi)鏡下切除術(shù)的實(shí)施，這些癌癥的檢出率可能會(huì)隨之改變。JPS患者最常見(jiàn)的癌癥是結(jié)腸癌和胃癌，還有少部分JPS患者發(fā)生腺胰癌、十二指腸癌和小腸癌[28-29]，癌癥通常發(fā)生在31～50歲。JPS患者中結(jié)直腸癌的終生累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為39%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為34:1[26]。15%～22%的SMAD4基因突變攜帶者會(huì)出現(xiàn)HHT，其特征是皮膚和黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，腦、肺、肝動(dòng)靜脈畸形，以及相關(guān)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加[8,30]?；糐PS/HHT聯(lián)合綜合征的個(gè)體可出現(xiàn)JPS和HHT的臨床表現(xiàn)（鼻衄、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、動(dòng)靜脈畸形、杵狀指）。

4 JPS的臨床診斷

4.1 JPS 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

JPS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下三條，若患者符合任一條，即可診斷JPS[31]：（1）結(jié)腸或直腸的幼年性息肉數(shù)量≥5個(gè)；（2）整個(gè)胃腸道存在多發(fā)的幼年性息肉；（3）任何數(shù)量的幼年性息肉和JPS家族史。

4.2 鑒別診斷

除了JPS，還有很多其他疾病可以表現(xiàn)為胃腸道多發(fā)息肉；另外，BMPR1A和SMAD4的基因突變還可引起其他疾病。所以，JPS需要和以下疾病相鑒別：（1）孤立性幼年性息肉：普通人群中1%～2%的個(gè)體會(huì)出現(xiàn)孤立性幼年性息肉，但是這部分人群并不符合JPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也不會(huì)增加胃腸道癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32-33]。（2）其他息肉病綜合征：PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征（CS/BRRS）、黑斑息肉病綜合征、家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）和MUTYH相關(guān)性息肉?。∕UTYH associated polyposis，MAP）。JPS/HHT還需要注意與ENG、ACVRL1和GDF2等其他基因突變引起的HHT相鑒別。（3）遺傳學(xué)相關(guān)（等位基因）疾?。築MPR1A基因突變引起的遺傳性混合性息肉病綜合征（hereditary mixed polyposis syndrome，HMPS）、SMAD4基因突變引起的Myhre綜合征。（4）FAP：在臨床實(shí)踐中，JPS患者特別是伴有不典型增生和腺癌的患者，很容易被誤診為FAP。擁有多個(gè)帶蒂息肉的患者應(yīng)懷疑為JPS。多取幾枚息肉進(jìn)行病理檢查，再加上基因的胚系突變檢測(cè)，有助于做出準(zhǔn)確的診斷。JPS與FAP的鑒別診斷應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下表現(xiàn)、顯微鏡下表現(xiàn)和基因突變檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，而不能僅根據(jù)是否存在腺瘤性息肉來(lái)進(jìn)行鑒別診斷[5]。

5 JPS的治療

JPS發(fā)病率低，相關(guān)的臨床研究很少，JPS的治療指南主要基于專家意見(jiàn)[5,34]。由于JPS罕見(jiàn)，建議轉(zhuǎn)診到專業(yè)的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行治療。合并JPS危險(xiǎn)致病因素或高度懷疑JPS的患者，應(yīng)在15歲時(shí)或首次出現(xiàn)癥狀時(shí)進(jìn)行結(jié)腸鏡和上消化道內(nèi)鏡檢查[35]。確診JPS后，還應(yīng)檢查整個(gè)胃腸道是否存在息肉。對(duì)于JPS患者，建議每2～3年復(fù)查一次結(jié)腸鏡和上消化道內(nèi)鏡檢查。對(duì)于發(fā)現(xiàn)存在息肉的患者，應(yīng)每年進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，直至沒(méi)有再發(fā)現(xiàn)息肉為止。息肉較少的JPS患者可以通過(guò)定期行內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)來(lái)治療[25,35]。無(wú)法通過(guò)內(nèi)鏡下治療處理的結(jié)直腸幼年性息肉病可以考慮行全結(jié)腸切除術(shù)或次全結(jié)腸切除術(shù)。結(jié)腸手術(shù)時(shí)也可考慮行術(shù)中腸鏡檢查以評(píng)估小腸息肉[36]。胃息肉可以在內(nèi)鏡下治療，有癥狀的（例如嚴(yán)重貧血）的胃息肉病可能需要行全（次全）胃切除術(shù)。

為了預(yù)防發(fā)生結(jié)直腸癌和胃癌，以下JPS患者可能需要進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)：（1）無(wú)法通過(guò)內(nèi)鏡處理的結(jié)直腸息肉病患者（體積過(guò)大，或息肉數(shù)目＞100枚）；（2）嚴(yán)重的胃腸道出血或腹瀉；（3）伴有不典型增生的幼年性息肉；（4）有結(jié)直腸癌家族史的患者[24-26]。外科手術(shù)方式包括次全結(jié)腸切除術(shù)+回腸直腸吻合術(shù)、全結(jié)腸切除術(shù)或全大腸切除術(shù)[24]。但具體何種術(shù)式為最佳的手術(shù)方式，目前仍存在爭(zhēng)議。由于殘余直腸和儲(chǔ)袋中息肉復(fù)發(fā)率高，因此術(shù)后仍需定期復(fù)查結(jié)腸鏡[24]。

6 JPS的隨訪監(jiān)測(cè)

JPS有較高的結(jié)直腸癌、上消化道癌和HHT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。所以，JPS患者需要從以下3個(gè)方面定期進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)。（1）結(jié)腸鏡檢查：應(yīng)該從12～15歲開(kāi)始（如有癥狀或可更早）進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，如果未檢出息肉，則每2～3年復(fù)檢一次[34-35]。如果發(fā)現(xiàn)存在息肉，應(yīng)進(jìn)一步行病理學(xué)檢查，此后每年復(fù)查結(jié)腸鏡。如果后續(xù)檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)息肉，則可以減少檢查頻率。當(dāng)息肉負(fù)荷過(guò)高，可以考慮行結(jié)腸切除術(shù)。（2）上消化道內(nèi)鏡檢查：建議從15～25歲開(kāi)始（如有癥狀或可更早）進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查，檢查頻率取決于息肉檢查結(jié)果。（3）HHT的篩查：對(duì)于存在SMAD4基因胚系突變的JPS患者，應(yīng)考慮從出生后6個(gè)月開(kāi)始，篩查HHT的體征，包括動(dòng)靜脈畸形相關(guān)的胸部X線檢查、顱腦MRI和肝臟超聲檢查[19,36]。杵狀指和肺性骨關(guān)節(jié)炎常與動(dòng)靜脈畸形同時(shí)出現(xiàn)[37]。

7 JPS的遺傳咨詢

據(jù)報(bào)道，75%的JPS患者有父母受累的家族史，另外25%的個(gè)體無(wú)JPS家族史，可能是由于新發(fā)的基因突變引起的。如果在先證者中發(fā)現(xiàn)了致病性突變，則對(duì)雙親行分子遺傳學(xué)檢測(cè)。如果在先證者中未發(fā)現(xiàn)致病性突變，則應(yīng)對(duì)雙親進(jìn)行臨床篩查，以便確定其他親屬是否也有風(fēng)險(xiǎn)。如果先證者的雙親之一受累或檢測(cè)到致病性突變，同胞的患病風(fēng)險(xiǎn)為50%。JPS患者的孩子有50%的概率遺傳該疾病。對(duì)于突變基因明確的JPS家族，如果親屬未發(fā)現(xiàn)胚系突變，則說(shuō)明他們沒(méi)有患JPS[38]。一旦親屬檢出SMAD4或BMPR1A基因的致病性突變，就可以確診為JPS，并按照上述“JPS的隨訪監(jiān)測(cè)”方案進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)，還可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷，或者試管嬰兒+胚胎植入前基因診斷，從而徹底阻止該病遺傳給下一代。提高廣大醫(yī)護(hù)人員對(duì)JPS的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)對(duì)患者和親屬的教育和篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)JPS，預(yù)防胃腸道癌癥的發(fā)生或降低胃腸道癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

8 小結(jié)與展望

JPS是一種罕見(jiàn)的錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉病綜合征，其特征是在胃腸道中存在多個(gè)特征性的幼年性息肉。JPS與胃腸道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，最常見(jiàn)的癌癥是結(jié)腸癌和胃癌。在50%～60%的JPS患者中，能找到SMAD4或BMPR1A基因的胚系突變。15%～22%的SMAD4基因突變攜帶者會(huì)出現(xiàn)HHT。盡管很少見(jiàn)，但考慮到其對(duì)患者及其親屬的嚴(yán)重后果，提高對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)很重要。當(dāng)臨床醫(yī)師遇到幼年性息肉時(shí)，應(yīng)考慮JPS的可能性，并記錄幼年性息肉的數(shù)量，以及胃腸道息肉和癌癥家族史。如果患者符合JPS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，則需要進(jìn)一步診斷評(píng)估。對(duì)JPS分子遺傳學(xué)和臨床特征的進(jìn)一步研究，將使人們更好地了解其胃腸道息肉的癌變過(guò)程，并不斷提高對(duì)該病的診治水平。