環(huán)保形勢下抗生素發(fā)酵無菌管理

郭雷，鄒智永，牛玉芳，侯新龍，俞天南

（山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司，山東濟寧 272000）

我國抗感染類產(chǎn)品80%為發(fā)酵類抗生素，抗生素產(chǎn)量位居世界首位[1]。在抗生素原料藥發(fā)酵生產(chǎn)中，預(yù)防染菌一直是發(fā)酵過程中的難點話題，關(guān)系著發(fā)酵的成敗。

針對發(fā)酵工業(yè)普遍存在的染菌問題，可以從“人、機、料、法、環(huán)”5個方面進行分析并采取針對性的解決措施[2]。常規(guī)的“環(huán)”指的是環(huán)境，即某些產(chǎn)品生產(chǎn)時對環(huán)境的諸多要求。但是發(fā)酵工業(yè)的生產(chǎn)實踐表明，在目前的環(huán)保形勢下，“環(huán)”有了新的定義。

1 抗生素發(fā)酵工業(yè)染菌問題分析

抗生素原料藥發(fā)酵類制藥行業(yè)是我國國民經(jīng)濟的重要組成之一。2016年以來，國家環(huán)保政策持續(xù)收緊，環(huán)保督察日益常態(tài)化，大量不合規(guī)中小企業(yè)退出原料藥市場，競爭格局逐漸優(yōu)化。在環(huán)保收緊背景下，大規(guī)模抗生素發(fā)酵產(chǎn)業(yè)園區(qū)相對比較集中且對應(yīng)的環(huán)保設(shè)施需要進行配套建設(shè)，這些企業(yè)已將“環(huán)保”打造成企業(yè)的核心競爭力。

近年來，隨著環(huán)保監(jiān)管的不斷趨嚴，抗生素發(fā)酵車間消毒高溫廢氣的處理以及培養(yǎng)廢氣的收集處理環(huán)保設(shè)施不斷投入使用，造成原來單獨運行或相對單獨運行的發(fā)酵罐以及種子罐排氣管道被迫串聯(lián)至一起，極易造成相互影響，造成無菌控制難度的增加。在發(fā)酵過程中，對抗生素生產(chǎn)影響比較大且普遍遇到的雜菌一般是細菌，主要包括球菌、桿菌及芽孢桿菌等，染霉菌的現(xiàn)象相對比較少見，但是一旦染霉菌，其危害是相當(dāng)嚴重的[3]。

目前，全世界針對發(fā)酵尾氣的處理方法不多，而且至今仍沒有一個高效、經(jīng)濟、合理的治理方案。國外部分制藥企業(yè)會將阻沫后的發(fā)酵廢氣通過膜過濾器進行過濾處理，但是會對菌體發(fā)酵代謝、發(fā)酵液產(chǎn)能帶來一系列的影響[4]。部分發(fā)酵企業(yè)的發(fā)酵尾氣經(jīng)旋風(fēng)分離器汽水分離后采用“1級水噴淋+2級生物循環(huán)洗滌塔+1級堿循環(huán)噴淋+1級水噴淋洗滌裝置”處理后達標(biāo)排放，異味治理效果相對較好。部分企業(yè)對發(fā)酵尾氣安裝了降溫用換熱器、旋風(fēng)分離裝置、尾氣噴淋洗滌塔和光氧催化組合設(shè)施，取得了一定的治理效果，但是運行效果仍不理想。本文以“降溫用換熱器+旋風(fēng)分離裝置+尾氣噴淋洗滌塔+光氧催化”組合設(shè)施為例，分析其運行情況，并提出相應(yīng)的無菌管理措施。

2 異味處理設(shè)施運行情況和無菌管理措施

2.1 設(shè)備長期運轉(zhuǎn)造成憋壓問題

在設(shè)計風(fēng)筒時要充分考慮彎道阻力問題，因為風(fēng)筒彎道較多且彎頭半徑較大，在一定程度上造成管道壓力增大[5]。同時，發(fā)酵消毒排氣溫度如果不進行降溫處理，排氣溫度可最高達到130 ℃左右，如果溫度較高則會造成環(huán)保異味處理設(shè)施箱體或塔體內(nèi)部的絲網(wǎng)除霧器、折流板脫水層以及填料高溫變形以致?lián)p傷原有功能，進而導(dǎo)致排氣通道變窄影響正常排氣。另外，要嚴防環(huán)保異味處理設(shè)施風(fēng)機的異常停機，一旦停機風(fēng)筒壓力長時間保持高壓狀態(tài)，將引發(fā)大面積染菌問題。

針對憋壓問題，目前常規(guī)做法是設(shè)計時充分考慮彎道阻力的影響，降低彎頭使用比例，合理布局管道走向；同時使用“列管換熱器+板式換熱器”或“板式換熱器+板式換熱器”兩級降溫；定期2年左右檢修或者更換新的絲網(wǎng)除霧器、折流板脫水層、填料；增加環(huán)保異味處理設(shè)施異常報警系統(tǒng)，將其引入24 h監(jiān)控室，做好運行情況的監(jiān)督。

2.2 部分產(chǎn)品逃液等造成填料被污染導(dǎo)致排風(fēng)不暢通

某些抗生素發(fā)酵產(chǎn)品因其產(chǎn)品特性原因，在其連續(xù)幾天的發(fā)酵培養(yǎng)過程中極易出現(xiàn)上液面頂罐而導(dǎo)致的異常逃液、排氣或消毒排氣夾雜發(fā)酵液進入環(huán)保異味處理設(shè)施的情況，部分員工的異常操作也會使得夾雜發(fā)酵液的氣體進入環(huán)保異味處理設(shè)施，造成箱體或塔體內(nèi)部的鮑爾環(huán)PP填料球體被污染。箱體或塔體內(nèi)部的鮑爾環(huán)PP填料球體一旦長期被污染，則會進一步導(dǎo)致排氣通道受阻影響正常排氣。

針對逃液造成的排風(fēng)不暢通問題，需要控制好液面，防止不必要的逃液；定期使用高壓水槍進行清理；填料球可以考慮使用不銹鋼材質(zhì)；同時定期排放循環(huán)水槽的水，將沉積在底部的“菌落物質(zhì)”“發(fā)酵培養(yǎng)基”形成的淤泥物排掉，防止重新噴淋至填料球體上面。

2.3 多個風(fēng)筒串聯(lián)造成排氣不暢甚至反頂現(xiàn)象

環(huán)保異味處理設(shè)施的安裝使得原來單獨運行或相對單獨運行的發(fā)酵罐以及種子罐排氣管道被迫串聯(lián)至一起，極易造成相互影響。同時根據(jù)環(huán)保相關(guān)要求，部分企業(yè)發(fā)酵廠房排氣用的旋風(fēng)下沿大都進行全面密封，此項措施則進一步加大抗生素發(fā)酵無菌控制的難度。

針對此情況，要充分考慮環(huán)保異味處理設(shè)施風(fēng)機的冗余風(fēng)量，綜合對風(fēng)機進行選型。實際生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，風(fēng)機負載70%～80%時，使用效果較好；在對溶氧要求不嚴格的情況下，可以考慮增加攪拌轉(zhuǎn)速而適當(dāng)降低空氣流量；針對消毒期間的串氣，采取錯峰消毒的方式，防止一套環(huán)保異味處理設(shè)施系統(tǒng)內(nèi)多處高壓下的消毒排氣集中排放。在環(huán)保異味處理設(shè)施安裝啟用后，一定要考慮各個支路的排汽是否能夠暢通，排汽主管建議選用較大管徑的管道，避免主管形成內(nèi)部“假”壓力，造成其他支路排汽不暢通或形成“內(nèi)循環(huán)”，導(dǎo)致管道消毒不徹底，影響無菌環(huán)境。對于能夠改造成明排的排氣管道，盡量改造，會更加有利于發(fā)酵無菌的控制，并能夠直觀地發(fā)現(xiàn)堵塞情況，同時有利于降低蒸汽的使用量。但是，從現(xiàn)場方面考慮，明排可能會造成較大的污染，增加廠房的異味問題。

2.4 染菌罐的放罐過程造成排氣不暢甚至反頂現(xiàn)象

目前的抗生素原料藥大規(guī)模發(fā)酵，一個發(fā)酵廠房常規(guī)布置24臺或36臺發(fā)酵罐，8臺或12臺發(fā)酵罐及其對應(yīng)的種子罐組合成一套系統(tǒng)，而一套系統(tǒng)對應(yīng)安裝一套異味處理環(huán)保設(shè)施。多臺發(fā)酵罐排氣對應(yīng)的旋風(fēng)并聯(lián)進入同一套環(huán)保設(shè)施造成抗生素發(fā)酵無菌控制難度的增加，這就要求更加嚴謹?shù)靥幚砣揪蕖Ｈ揪迌?nèi)的氣體充滿大量雜菌，放罐結(jié)束時要充分考慮緩慢泄壓處理，防止放壓過快造成雜菌通過串聯(lián)的風(fēng)筒反頂進入其余的罐，導(dǎo)致大面積染菌。

2.5 不同類型罐體采取差別壓力控制措施

為避免相互串氣導(dǎo)致個別發(fā)酵生產(chǎn)批次出現(xiàn)染菌情況，根據(jù)工藝需求，在滿足罐內(nèi)培養(yǎng)基溶氧的前提下可以考慮將種子罐罐壓適當(dāng)提高或者發(fā)酵罐罐壓適當(dāng)降低。確保供發(fā)酵罐使用的種子可以滿足無菌正常、供應(yīng)正常，穩(wěn)定生產(chǎn)秩序。而在微生物發(fā)酵過程中，正確判斷發(fā)酵罐無菌情況特別是種子罐的無菌情況是日常工作，以往簡單的依據(jù)肉湯、斜面等無菌樣進行判斷，經(jīng)常會出現(xiàn)錯判和誤判，進而對生產(chǎn)造成較大的損失。必須結(jié)合發(fā)酵液的代謝情況和取樣時發(fā)酵液的鏡檢情況，結(jié)合發(fā)酵液外觀、氣味等以及結(jié)合環(huán)保異味處理設(shè)施運行情況進行綜合判斷，防止出現(xiàn)錯判和誤判，給生產(chǎn)帶來較大損失。

2.6 廠房無組織排放處理設(shè)施的使用

除了以上有組織環(huán)保異味處理設(shè)施運行過程中的相關(guān)問題，在目前環(huán)保日漸收緊背景下，結(jié)合相關(guān)國家環(huán)保政策要求，大多數(shù)企業(yè)發(fā)酵廠房已安裝無組織排放處理設(shè)施，同樣的也存在一定的無菌風(fēng)險點源，加大了無菌發(fā)酵的管理難度。因抗生素原料藥大規(guī)模發(fā)酵廠房相對較大，廠房占地面積大、廠房高度也相對較高，結(jié)合換氣次數(shù)、新風(fēng)補給等眾多因素導(dǎo)致無組織排放處理設(shè)施的風(fēng)機風(fēng)量較大，該設(shè)施一旦正常開啟后廠房內(nèi)空氣流動會發(fā)生一定的變化，這就需要發(fā)酵管理人員、消毒人員充分考慮種子罐火焰接種問題，同時種子罐接種過程中要考慮減少周圍空氣的流動。針對此情況，可以適當(dāng)降低風(fēng)機變頻，使風(fēng)筒內(nèi)部形成微負壓即可，同時此操作在一定程度上降低了用電、用水等，實現(xiàn)了抗生素發(fā)酵的清潔、低耗生產(chǎn)；或者在種子罐火焰接種過程中使用多面的立體屏風(fēng)進行有效遮擋，降低空氣擾動對接種過程無菌環(huán)境造成的不良影響；另外，無組織排放處理設(shè)施可以考慮實現(xiàn)一鍵啟動或關(guān)停，種子罐火焰接種前后及時關(guān)?；蛘咧匦聠语L(fēng)機。

通過日常對抗生素發(fā)酵生產(chǎn)車間廠房環(huán)境的消毒和衛(wèi)生管理，可以最大程度地降低雜茵對發(fā)酵生產(chǎn)的威脅；同時將活菌體滅活后再進行排放，主要包括取樣排污、洗罐廢水等，可以減少噬菌體和其他雜茵生長的機會；每天對地面、設(shè)備進行有效清潔，確保無積水和積料；定期采用漂白粉等消毒劑對集水井、地漏等進行消毒處理，降低雜菌的密度。

3 結(jié)語

抗生素發(fā)酵生產(chǎn)是一個系統(tǒng)工程，無菌問題貫穿于整個系統(tǒng)，無菌保障需要方方面面工作的整體配合協(xié)作。在目前環(huán)保形勢之下，抗生素發(fā)酵生產(chǎn)企業(yè)日常要做好環(huán)保異味處理設(shè)施的維護和檢修工作，并將其作為關(guān)鍵設(shè)施進行重點關(guān)注、全面管控，綜合治理抗生素發(fā)酵染菌問題。