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    阿法替尼致腎移植患者腹瀉反應(yīng)1例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

    2021-01-18 00:54:38廖乙媚李佳龔倩
    臨床合理用藥雜志 2021年28期
    關(guān)鍵詞:阿法糖蛋白克莫司

    廖乙媚,李佳,龔倩

    作者單位: 537100 廣西壯族自治區(qū)貴港市人民醫(yī)院藥學(xué)部

    肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率均居于首位的惡性腫瘤,其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占85%。針對驅(qū)動基因的小分子靶向治療因其顯著的療效及安全性,已成為晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性率在高加索人群約為10%,在亞裔人群和我國肺腺癌患者中的發(fā)生率高達(dá)50%[1]。因此,表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)已成為晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR陽性患者的一線治療藥物。與化療相比,EGFR-TKI有其獨特的不良反應(yīng),如間質(zhì)性肺炎、皮疹、腹瀉、肝損害、甲溝炎、口腔黏膜炎等。EGFR-TKI治療后,腹瀉發(fā)生率較高,腹瀉的總體發(fā)生率報道為9.5%~95.2%,>3級的發(fā)生率為1%~14.4%[2]。阿法替尼(afatinib)是第2代口服的不可逆性EGFR/HER-2雙靶點抑制劑,于2013年被美國FDA批準(zhǔn)用于EGFR基因突變晚期NSCLC患者的一線治療,2017年獲批在我國上市。

    1 病例資料

    患者,男,64歲,于2018年2月26日,因肺癌行埃克替尼靶向治療入院。入院檢查:T 36.2 ℃,BP 106/78 mmHg,體表面積1.71 m2,PS評分1分,疼痛評分(NRS法)0分,大小便正常,精神、睡眠、食欲一般?;颊吒行貝?、氣促較前明顯,復(fù)查頸胸腹CT提示右上肺腫塊范圍較前縮小,雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前增多增大,右肺多發(fā)炎性改變,右側(cè)胸腔少量積液較前增多,部分胸椎、胸骨、雙側(cè)肋骨結(jié)節(jié)狀高密度影,考慮轉(zhuǎn)移瘤。實驗室檢查:白細(xì)胞12.00×109/L,中性粒細(xì)胞絕對值9.17×109/L,糖化血紅蛋白5.5%,肝腎功能、電解質(zhì)基本正常?;颊呒韧罚焊哐獕翰∈?0余年,最高血壓180/140 mmHg,現(xiàn)服用酒石酸美托洛爾片25 mg每天2次,硝苯地平緩釋片10 mg每天2次,血壓控制可。2009年因雙腎衰竭行右腎移植術(shù),現(xiàn)服用他克莫司膠囊1 mg每天2次,嗎替麥考酚酯片0.5 g每天2次。2009年因藥物致2型糖尿病,現(xiàn)一直予胰島素注射液25 U/d(早9 U,中8 U,晚8 U)皮下注射,血糖控制可。臨床診斷:(1)右上肺原發(fā)性支氣管肺癌,中央型T4N3M1c Ⅳ期,惡性胸腔積液,雙肺轉(zhuǎn)移,腺癌,EGFR 21外顯子L858R突變;(2)高血壓3級,極高危組;(3)2型糖尿病;(4)右腎移植術(shù)后。入院后完善相關(guān)檢查,CT提示腫瘤進(jìn)展,埃克替尼治療療效評價PD。2018年3月2日開始服用阿法替尼膠囊(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字J20170028)40 mg每天1次。服藥第6天(3月7日)患者出現(xiàn)腹瀉,水樣便,每天4次,無發(fā)熱,口服蒙脫石散1包,每天3次行止瀉治療。3月8日晨仍腹瀉3次,水樣便,無血便,再次服用蒙脫石散2包。下午再次出現(xiàn)腹瀉2次,后繼續(xù)使用蒙脫石散2包?;颊咭蛐貝灐獯倜黠@,結(jié)合CT提示阻塞性肺炎,加用哌拉西林鈉舒巴坦鈉5 g每8小時1次抗感染治療。3月10日患者仍有腹瀉,增加雙歧桿菌四聯(lián)活菌2??诜刻?次調(diào)節(jié)腸道菌群,同時增加復(fù)方氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注補充電解質(zhì)。3月12日晨患者腹瀉癥狀無好轉(zhuǎn),腹瀉4~5次,給予氯化鉀注射液1 g+胰島素注射液6 U+5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注補充電解質(zhì)。急查降鈣素原<0.05 ng/ml,C反應(yīng)蛋白6.16 mg/L,大便培養(yǎng)正常,電解質(zhì)、腎功能:K 3.64 mmol/L,Na 137.4 mmol/L ,Cl 106.9 mmol/L,Ca 2.04 mmol/L,尿素氮5.2 mmol/L,肌酐86.8 μmol/L,大致正常。臨床藥師會診建議:停用阿法替尼膠囊,改用奧希替尼片靶向治療;改用洛哌丁胺膠囊行止瀉治療?;颊甙凑张R床藥師要求服用洛哌丁胺膠囊第2劑后未再出現(xiàn)腹瀉。

    2 討 論

    2.1 腹瀉原因分析 在接受EGFR-TKIs治療的患者中,腹瀉是僅次于皮疹的第二大不良反應(yīng)[3]。阿法替尼引起的不良反應(yīng)與第1代EGFR-TKIs也略有不同,第1代EGFR-TKIs的不良反應(yīng)以皮疹發(fā)生率最高,而阿法替尼引起的不良反應(yīng)中腹瀉與皮疹均為最常見的不良反應(yīng),在多數(shù)研究中腹瀉發(fā)生率甚至略高于皮疹[4]。第3代EGFR-TKIs奧希替尼可特異性抑制EGFR19Del,L858R,T790M突變[5],同時避免EGFR野生型相關(guān)不良反應(yīng),腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率較第1、2代EGFR-TKIs低。EGFR-TKIs引起的腹瀉反應(yīng)為劑量限制性毒性反應(yīng),隨著給藥劑量的增加,腹瀉的發(fā)生率及嚴(yán)重程度隨之增加,常發(fā)生在治療開始后的前4周,而阿法替尼引起的腹瀉反應(yīng)通常發(fā)生在用藥后的前7 d[6]?;颊呤褂冒⒎ㄌ婺崮z囊治療6 d后開始出現(xiàn)腹瀉,水樣便,無血便,伴腹脹腹痛,每天4~5次,參照美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版,患者為2級腹瀉,使用蒙脫石散治療5 d,效果欠佳。根據(jù)大便培養(yǎng)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等檢查結(jié)果,排除感染可能,同時排除他克莫司、嗎替麥考酚酯片、美托洛爾、胰島素等合并用藥因素可能。患者停用阿法替尼,并給予洛哌丁胺治療后,未再出現(xiàn)腹瀉?;颊叩母篂a反應(yīng)與阿法替尼存在合理的時間相關(guān)性,且停藥后腹瀉癥狀好轉(zhuǎn),因此認(rèn)為本次治療過程中出現(xiàn)的腹瀉反應(yīng)很可能為阿法替尼引起的藥物不良反應(yīng)。

    2.2 EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的處理 目前EGFR-TKIs相關(guān)性腹瀉的機制仍不明確。認(rèn)為可能與EGFR信號通路異常導(dǎo)致過量氯化物分泌有關(guān)。但EGFR-TKIs引起腹瀉可能存在多種機制,可能機制包括改變腸道蠕動、結(jié)腸隱窩損傷、改變腸道微管、改變營養(yǎng)代謝、吸收和改變結(jié)腸運輸?shù)确矫?。臨床評估患者腹瀉嚴(yán)重程度時應(yīng)納入大便的性狀、合并癥狀及持續(xù)時間[6]。如果腹瀉發(fā)生在EGFR-TKIs治療期間,首先需判斷腹瀉是藥物相關(guān)還是感染引起,同時應(yīng)完善既往史、用藥史等信息,以排除其他因素引起的腹瀉反應(yīng),如藥物因素(緩瀉劑、抗酸藥、抗菌藥物等)、放療、外科手術(shù)等。若考慮藥物因素時,需立即治療。若為1級或2級腹瀉反應(yīng),發(fā)生時間<48 h,建議盡早給予洛哌丁胺治療,首劑4 mg,此后每次腹瀉給予2 mg,每天最高劑量16 mg,直到12 h內(nèi)無腹瀉,并補充液體,可繼續(xù)EGFR-TKIs治療。若腹瀉反應(yīng)48 h內(nèi)無緩解,或出現(xiàn)腹瀉伴發(fā)熱時,需到醫(yī)院就診。若每天給予最大劑量洛哌丁胺后仍持續(xù)腹瀉>48 h,或為3~4級腹瀉反應(yīng),需入院治療,繼續(xù)給予洛哌丁胺并聯(lián)合可待因30 mg每天1次(可增至60 mg,分4次使用)[6],必要時口服或靜脈補充等滲液體1~1.5 L/d,同時排除感染的可能,中性粒細(xì)胞缺乏患者應(yīng)預(yù)防性給予抗菌藥物治療。若腹瀉仍持續(xù)應(yīng)與患者協(xié)商中斷EGFR-TKIs治療,如果腹瀉持續(xù)14 d未能恢復(fù)到≤1級以下,應(yīng)永久停止EGFR-TKIs治療[6]。經(jīng)過治療后如腹瀉反應(yīng)恢復(fù)到≤1級以下,可考慮重新給予EGFR-TKIs低劑量治療,如阿法替尼可比原劑量減少10 mg/d,最小劑量為20 mg。厄洛替尼可每次減少50 mg,最小劑量為50 mg。但減劑量治療并不適用于吉非替尼。洛哌丁胺為放化療相關(guān)性1~2級腹瀉反應(yīng)的一線用藥,但對3~4級腹瀉效果欠佳。目前有相關(guān)文獻(xiàn)推薦3~4級放化療相關(guān)性腹瀉推薦奧曲肽作為一線用藥[7]。

    2.3 藥物相互作用 患者因腎移植長期使用他克莫司抑制排斥反應(yīng),他克莫司為P糖蛋白強抑制劑,與血漿蛋白高度結(jié)合,因此與多種藥物存在相互作用。同時硝苯地平主要通過CYP3A4酶代謝,與經(jīng)CYP3A4酶代謝藥物聯(lián)用時,可發(fā)生潛在的相互作用。阿法替尼為P糖蛋白底物,與P糖蛋白抑制劑或誘導(dǎo)劑同時用藥可能會改變阿法替尼的暴露量。P糖蛋白抑制劑,如環(huán)孢素A、他克莫司、伊曲康唑、紅霉素、利托那韋在阿法替尼前1 h服用,可增加阿法替尼的血藥濃度,不良反應(yīng)增加。在阿法替尼后6 h服用則無影響。與P糖蛋白誘導(dǎo)劑利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥等聯(lián)用,則使阿法替尼的血藥濃度降低,療效降低。阿法替尼與P糖蛋白抑制劑聯(lián)用時,阿法替尼每天劑量應(yīng)減少10 mg,停止使用P糖蛋白抑制劑后,恢復(fù)到正常劑量。與P糖蛋白誘導(dǎo)劑聯(lián)用時,阿法替尼每天劑量增加10 mg,停止P糖蛋白誘導(dǎo)劑2~3 d后,恢復(fù)到正常劑量。在該患者的治療中,阿法替尼與他克莫司聯(lián)用,可能導(dǎo)致阿法替尼的暴露濃度增加,引起腹瀉反應(yīng)的發(fā)生。體外實驗提示奧希替尼為P糖蛋白抑制劑,但目前缺乏相關(guān)相互作用的研究。奧希替尼主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝,其中CYP3A4介導(dǎo)的代謝可能為次要途徑,他克莫司、硝苯地平主要通過CYP3A4酶代謝,且體外研究表明CYP3A4抑制劑不太可能對奧希替尼的暴露量產(chǎn)生影響。但強效CYP3A4誘導(dǎo)劑如利福平、苯妥因、卡馬西平可導(dǎo)致本品的暴露量下降,應(yīng)避免聯(lián)合使用。因此,考慮藥物相互作用等因素,認(rèn)為奧希替尼與阿法替尼相比,更適合患者。

    2.4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù) 臨床藥師會診介入該案例時,主要考慮為阿法替尼引起的不良反應(yīng)。結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病用藥史,聯(lián)合他克莫司可能會增加阿法替尼的血藥濃度,增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。雖患者腹瀉時間較長,存在潛在的胃腸道菌群失調(diào)可能,但患者因阻塞性肺炎已使用哌拉西林鈉舒巴坦鈉抗感染治療,哌拉西林鈉舒巴坦鈉可覆蓋腸道感染中常見的病原菌如腸球菌、腸桿菌、志賀菌等,因此在本次治療中未更換抗菌藥物。對于原發(fā)疾病的治療,臨床藥師考慮患者一線使用第1代EGFR-TKIs治療后,疾病進(jìn)展,目前EGFR-TKIs耐藥機制中T790M突變占主導(dǎo),比例達(dá)50%[8],因患者拒絕再次活檢檢測耐藥基因,建議患者若經(jīng)濟(jì)條件允許下可考慮腹瀉反應(yīng)發(fā)生率較低且與他克莫司、硝苯地平之間的相互作用較小的奧希替尼進(jìn)行治療。醫(yī)師及患者采納臨床藥師治療意見,于3月12日9:45開始使用洛哌丁胺4 mg,并于11:45服用用第2劑2 mg,3月12日下午開始服用奧希替尼片抗腫瘤治療。患者按照藥師要求服用洛哌丁胺膠囊第2劑后未再出現(xiàn)腹瀉情況。3月16日,患者使用奧希替尼片治療4 d,無腹痛腹瀉,大小便正常,患者情況好轉(zhuǎn)出院。臨床藥師在患者初始使用EGFR-TKIs治療前4周,應(yīng)對患者腹瀉或其他相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行宣教。對已發(fā)生腹瀉的患者,應(yīng)在針對性治療前進(jìn)行腹瀉的相關(guān)宣教包括飲食管理、液體攝入及益生菌的使用,并貫徹整個治療過程。腹瀉期間,建議患者BRAT飲食(B:香蕉;R:大米;A:蘋果醬;T吐司),避免油膩、辛辣、油炸食物,禁酒、咖啡因。十字花科蔬菜如卷心菜、西蘭花可加重腹部痙攣、腹脹,應(yīng)避免食用。腹瀉期間可導(dǎo)致短暫的乳糖不耐受,因此至少在腹瀉緩解1周內(nèi)需避免含乳糖的食物。當(dāng)腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)后,鼓勵患者增加雞蛋、面食及去皮的雞肉的攝入[6]。除改變飲食外,患者應(yīng)每天飲用3~4 L液體以防止脫水,為避免電解質(zhì)丟失導(dǎo)致低鈉血癥或低鉀血癥,可適當(dāng)加入糖或鹽。

    綜上所述,EGFR-TKIs靶向治療藥物是目前晚期肺癌EGFR突變患者的一線治療。皮疹和腹瀉是該類藥物發(fā)生率最高的不良反應(yīng),與第1代EGFR-TKIs相比,第2代藥物阿法替尼的腹瀉反應(yīng)發(fā)生率更高。臨床藥師在本次腹瀉治療過程,回顧患者的用藥史,利用自身專業(yè)知識分析患者腹瀉原因同時考慮患者合并用藥中的藥物相互作用,協(xié)同醫(yī)師制定止瀉方案及抗腫瘤藥物選擇,充分發(fā)揮臨床藥師的專業(yè)優(yōu)勢,為患者及臨床醫(yī)師在藥物不良反應(yīng)的管理、治療選擇及飲食教育等方面提供全面的藥學(xué)服務(wù)。

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