中藥引起皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及原因分析

雷麗，蔡露

作者單位： 401120 重慶市渝北區(qū)中醫(yī)院

中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)遺留的瑰寶，也是我國傳統(tǒng)文化的一部分。中藥發(fā)展歷史悠久，數(shù)千年以來，一直是我國治病救人，保持人民身體健康的重要手段[1]。傳統(tǒng)理念認(rèn)為，中藥取材天然，相比西藥更加安全，因此，人們在中藥的使用中，常忽視其可能帶來的不良反應(yīng)[2]。近年來，有關(guān)中藥引起的不良反應(yīng)報道日漸增多，尤以皮膚不良反應(yīng)為甚，已引起有關(guān)藥品檢測部門的重視[3]。本研究擬以中藥引起的皮膚不良反應(yīng)為研究主題，以重慶市渝北區(qū)中醫(yī)院248例服用中藥引起皮膚不良反應(yīng)的患者為研究對象，探討中藥可能引起的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，并分析發(fā)病原因?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月-2019年3月重慶市渝北區(qū)中醫(yī)院收治的服用中藥而引起皮膚不良反應(yīng)患者248例，男134例，女114例；年齡16～65(42.3±2.6)歲。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者確診為藥疹；(2)患者藥疹因服用西洋參、何首烏、穿心蓮、魚腥草等中藥或湯劑，或服食止咳糖漿、正氣水、補(bǔ)心丹等中成藥制劑，或靜脈注射注射穿琥寧注射液、雙黃連注射液等引起；(3)患者無認(rèn)知障礙，了解本研究內(nèi)容，并愿意配合調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非中藥引起的皮膚不良反應(yīng)；(2)罹患精神性疾病的患者。

1.3 方法 根據(jù)患者就診記錄和臨床表現(xiàn)對皮膚不良反應(yīng)進(jìn)行分類，推定可能引起不同種類皮膚不良反應(yīng)的原因。數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 不同種類的皮膚不良反應(yīng)臨床表現(xiàn) 248例中藥引起的皮膚不良反應(yīng)中，以蕁麻疹樣藥疹為主，占比高達(dá)50.8%，其他不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)具體見表1。

表1 248例不同種類的皮膚不良反應(yīng)臨床表現(xiàn) [例(%)]

2.2 常見引起患者皮膚不良反應(yīng)的中藥種類 臨床上引起皮膚不良反應(yīng)的中藥有多種，常見的幾種能引起皮膚不良反應(yīng)的中藥種類見表2。

表2 常見引起皮膚不良反應(yīng)的中藥種類

2.3 一般資料及服用中藥類型 見表3。

表3 患者一般資料及服用中藥類型統(tǒng)計

3 討 論

3.1 中藥引起的皮膚不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及特點 目前已知的很多中藥或中成藥對人體均有不良反應(yīng)，皮膚不良反應(yīng)是常見不良反應(yīng)。如魚腥草、黃芩、穿心蓮、人參丸及甘草合劑等可引發(fā)蕁麻疹，而垂盆草、心通口服液可引起多形紅斑樣藥疹，蛇膽、魔芋、藿香正氣水可引起紫癜樣藥疹。中藥按照使用方式主要分為注射、口服和外用3種，中藥注射劑引起的藥疹多為蕁麻疹、多形性紅斑及猩紅熱樣藥疹，常伴有寒戰(zhàn)、皮膚瘙癢，嚴(yán)重者有心律失常、肝腎損害癥狀，如柴胡注射液、苦參素注射液及華蟾素注射液等，雖具活血化瘀作用，但使用不當(dāng)會造成注射性藥疹?？诜兴幊Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)表現(xiàn)多樣、嚴(yán)重者可能發(fā)生過敏性休克，如三七、巴豆粉、夏枯草、清熱解毒劑及牛黃上清丸等使用不當(dāng)，均可能發(fā)生休克癥狀[4]。外用中藥的主要皮膚不良反應(yīng)為接觸性皮炎。外用中藥雖可消腫止痛、殺菌止癢，但外用中藥多為復(fù)方藥劑，相比單味藥劑更能引起蕁麻疹、剝落性皮炎，甚至過敏性休克，如常見的龍舌蘭、白頭翁、沒藥、追風(fēng)草、防風(fēng)、正紅花油及六神丹等均有致病可能[5]。中藥引起的皮膚不良反應(yīng)與其他藥品一樣，同一味中藥可能引起多種綜合性的皮炎，而同一種皮膚不良反應(yīng)可能是多味中藥共同作用的結(jié)果。比如常見的中藥正紅花油，可能引起過敏性皮炎、紫癜型皮炎及過敏性休克等多種皮膚不良反應(yīng)；魚腥草可能引起蕁麻疹、血管型水腫、猩紅熱樣藥疹、剝落性皮炎等多種不同的反應(yīng)[6]。

此外，中藥所致的藥疹極難分辨致病源。其原因是：(1)中藥產(chǎn)地、品種、來源不同，對不同的人群產(chǎn)生的不良反應(yīng)均有差異。(2)制作方式的不同導(dǎo)致中藥的毒性有差別，如半夏經(jīng)過不同的方式處理后毒性不同。(3)處理不當(dāng)引起的毒性不同，一般情況下中藥經(jīng)過煎煮后，毒性會大幅下降，但仍有少數(shù)中藥如山豆根等，煎煮時間越長，毒性反而越大。(4)管理過程不善引入雜質(zhì)。某些中藥經(jīng)長時間的保存，過程中產(chǎn)生霉變，易引發(fā)藥疹；而另外一些中藥受到有機(jī)磷肥污染，或混入其他雜質(zhì)，也是藥疹的來源。(5)中藥受藥者個體的差異，也會對藥性有不同反應(yīng)，如免疫力差時，藥疹的可能性及程度越深。(6)中藥與西藥的混合使用會改變藥性，或產(chǎn)生更多雜質(zhì)和不溶性微粒，表現(xiàn)在皮膚上則為各種藥疹的發(fā)生，具有代表性的例子有茵梔黃注射液與葡萄糖溶液混合，能使茵梔黃成分含量降低，沉淀增加，微粒變多；而雙黃連注射液與青霉素相混合，會產(chǎn)生絮狀沉淀，并使顏色加深，藥效降低。

關(guān)于藥疹種類，本次對248例因服食中藥或中藥制劑而引起的皮膚不良反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，占比較多的為蕁麻疹樣藥疹，其他依次為痤瘡樣、多形性紅斑樣、紫癜樣、血管炎樣及紅皮病樣藥疹。相比其他藥物引起的皮膚不良反應(yīng)，中藥引起的皮膚問題有以下臨床特點：(1)皮損多為藥物過敏者，具有遺傳性。(2)有一定潛伏期，可能數(shù)分鐘后發(fā)作，也可能數(shù)天后發(fā)作。皮損治愈后，重新使用該藥物，仍可能導(dǎo)致反復(fù)致病。(3)不同的藥物可引起交叉過敏。(4)皮膚不良反應(yīng)具有自限性，如立即停止使用藥物可減輕癥狀，也可使用抗過敏藥物。

3.2 中藥引起的皮膚不良反應(yīng)的致病機(jī)制 中藥不良反應(yīng)按照是否過敏引起的不良反應(yīng)，可分為過敏性與非過敏性兩種。非過敏性指中藥的性狀刺激、中藥對神經(jīng)及內(nèi)分泌產(chǎn)生的影響，對皮膚的間接刺激。而過敏性是指藥物所含抗原對患者產(chǎn)生的直接影響。按照抗原劃分可分為完全抗原和不完全抗原，完全抗原即中藥成分包含的免疫原性物質(zhì)，可引起患者過敏反應(yīng)[7]。而不完全抗原指所含抗原需要與患者體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合方能表現(xiàn)出免疫原性。具體機(jī)制可分為3種：(1)抗原進(jìn)入人體刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生IgE抗體，與身體內(nèi)肥大細(xì)胞結(jié)合，使身體呈致敏狀態(tài)。比如雙黃連口服液可引起的蕁麻疹、結(jié)節(jié)剝落性皮炎等。(2)中藥抗原與人體內(nèi)免疫球蛋白結(jié)合形成免疫復(fù)合體，致使中性粒細(xì)胞釋放水解酶，引起皮膚出現(xiàn)血管炎等損傷。(3)抗原刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子，攻擊機(jī)體靶細(xì)胞引起炎性反應(yīng)發(fā)生，如蒼耳子、苦參素等均可引起接觸性藥疹。

3.3 中藥引起的皮膚不良反應(yīng)的發(fā)病原因 中藥引起的皮膚不良反應(yīng)，就其發(fā)病原因可分為內(nèi)因和外因兩種。內(nèi)因指患者自身體質(zhì)的原因，而外因則是不同的中藥及其制劑，或使用藥物的方式不當(dāng)[8]。

3.3.1 患者個人體質(zhì)：主要有以下3種原因：(1)藥物過敏史?；颊咭蜻z傳原因?qū)δ骋活愔兴庍^敏，當(dāng)該中藥中所含抗原進(jìn)入機(jī)體后，可引起免疫系統(tǒng)激烈的反應(yīng)，大多與患者體質(zhì)有關(guān)，與劑量關(guān)系不大。(2)年齡、性別等人口學(xué)資料影響。患者個體因素如性別、年齡、新陳代謝具有差異性，而對不同藥物耐受不同。如老齡患者、年齡小的患兒對藥物耐受差于一般成年人；婦女在妊娠期、月經(jīng)期等特殊時期對某些藥物不耐受。男女性別差異也是相關(guān)因素。個體在身體不同狀態(tài)時敏感度也有不同，如患者身體疲勞、缺乏營養(yǎng)時耐受度較差。

3.3.2 藥物因素：中藥含有蛋白質(zhì)、多肽、多糖等免疫原性物質(zhì)，可引起患者機(jī)體一系列變態(tài)反應(yīng)。此外，中藥制劑含有一定量的染色劑、穩(wěn)定劑等進(jìn)入人體后產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，釋放過敏因子，而誘發(fā)機(jī)體過敏反應(yīng)。

3.3.3 用藥不當(dāng)：是引發(fā)藥疹的原因，有研究顯示，肌內(nèi)注射和靜脈滴注更易引發(fā)過敏反應(yīng)。由于中藥多為復(fù)合方劑，有效成分不能得到純化提取，致使許多中藥含有多種致敏雜質(zhì)，這種雜質(zhì)在通過靜脈滴注或肌內(nèi)注射后，極易與人體蛋白質(zhì)混合產(chǎn)生過敏反應(yīng)。因此，臨床上中藥制劑的給藥準(zhǔn)則是：能口服的不選擇肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射的不選擇靜脈滴注。

3.3.4 用藥劑量：用藥劑量不恰當(dāng)同樣會引起過敏反應(yīng)。用藥劑量過大，超過人體承受的極限時，會產(chǎn)生中藥毒副作用而引起皮膚不良反應(yīng)。此外，組方不當(dāng)引起的禁忌反應(yīng)也可引起過敏反應(yīng)，代表性的例子為半夏與附子聯(lián)用可引起的藥疹。

3.4 中藥引起的不良反應(yīng)的診斷 對中藥引起的皮膚不良反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)詢問患者的用藥史，詳查藥品成分，從而確定過敏源。中藥制劑多以復(fù)方成品制劑出現(xiàn)，可能含有多種成分，究竟是哪一種成分引起的過敏，難以得到確認(rèn)，比如本研究中1例患者同時服用“活血消炎丸”和“散結(jié)寧丸”而出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，而這兩種中藥均含有乳香和沒藥，于是推測是乳香和沒藥兩味中藥引起的皮膚反應(yīng)。每種復(fù)合型中藥均含有種類繁多的成分，而每種成分對特定患者皮膚不良反應(yīng)的作用均是未知的，給過敏源的確定帶來困難。目前對過敏源的確定有斑貼試驗及皮內(nèi)試驗兩種，但皮內(nèi)試驗準(zhǔn)確率不高，所以目前仍以斑貼試驗為主。

3.5 中藥引起的皮膚不良反應(yīng)的防治措施 使用中藥時應(yīng)考慮以下幾點：(1)患者過敏史。詳細(xì)詢問患者及家族成員是否對某種藥物過敏，謹(jǐn)慎選擇用藥。(2)出現(xiàn)過敏反應(yīng)時立即停止用藥。因過敏而形成的皮膚不良反應(yīng)一般在停藥后會自動減輕或消失。(3)合理進(jìn)行抗過敏治療。輕型藥疹可使用維生素C、腎上腺糖皮質(zhì)激素等綜合治療，重型藥疹在治療時，注意保護(hù)皮膚黏膜，維持皮膚清潔。(4)注意中藥劑量。服用中藥時注意藥物劑量，防止過量使用引起的不良反應(yīng)。

3.6 需要注意的問題 中藥相比其他藥品有其特殊性，需要思考以下幾個問題：(1)如何加強(qiáng)中藥質(zhì)量的監(jiān)控。目前我國仍無完整的中藥質(zhì)量監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，尤其是復(fù)方制劑，往往包含幾種乃至幾十種成分，各種成分的質(zhì)量更難估計，增加了皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，如何加強(qiáng)監(jiān)管，嚴(yán)格制定中藥生產(chǎn)過程制度，管理好藥物的來源、運輸、貯藏，確保安全用藥，控制中藥及其制劑生產(chǎn)質(zhì)量，是需要進(jìn)一步探索的問題。(2)合理用藥問題。相比西藥，中藥用量無特定的參數(shù)，缺少現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)，無法量化和規(guī)范化，給中藥的合理用量帶來挑戰(zhàn)。(3)濫用中藥。我國中藥歷史由來已久，民間存在大量偏方、秘方，這些傳統(tǒng)藥方未經(jīng)過科學(xué)驗證，其可靠性尚存嫌疑，增加了過敏反應(yīng)的風(fēng)險。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)正確指導(dǎo)人們合理用藥，避免中藥濫用。

綜上所述，中藥可產(chǎn)生多種皮膚不良反應(yīng)，尤以蕁麻疹、痤瘡樣藥疹及多形性紅斑樣藥疹等最常見，其臨床表現(xiàn)多樣化，致病原因可與多種因素相關(guān)。應(yīng)糾正中藥完全無任何毒副作用的思想，用藥時充分考慮患者的藥物過敏史，謹(jǐn)慎選擇用藥。嚴(yán)控中藥及其制劑的質(zhì)量，建立完善的市場監(jiān)管機(jī)制，提升臨床用藥的安全性。