消化內(nèi)鏡聯(lián)合雷尼替丁治療十二指腸潰瘍對胃泌素、AMCA及Th1/Th2細(xì)胞因子的影響

胡詠泉 楊濤

(1新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第九師醫(yī)院消化內(nèi)科，新疆 克拉瑪依 834601；2新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科)

十二指腸潰瘍主要病癥為腹脹腹痛、反酸、乏力、食欲不振，目前常認(rèn)為十二指腸潰瘍發(fā)病機(jī)制與胃酸異常分泌、長期不良飲食習(xí)慣(嗜酒、暴食暴飲等)及幽門螺桿菌感染等因素密切關(guān)聯(lián)〔1,2〕。由于潰瘍面持續(xù)受到侵蝕，容易導(dǎo)致周圍血管破裂，從而引發(fā)出血，過量失血可危及患者生命安全。盡管抑制胃酸過度分泌可有效治療疾病，但對于出血癥狀療效差異較大，有文獻(xiàn)報道顯示經(jīng)消化內(nèi)鏡治療十二指腸出血療效顯著，消化內(nèi)鏡聯(lián)合H2受體阻滯劑治療十二指腸潰瘍可在抑制胃酸分泌的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)揮止血效果，從而提高療效〔3,4〕。十二指腸潰瘍的形成是大量因素(免疫、微生物、胃酸過量、胃腸道激素等)共同調(diào)控的結(jié)果，如幽門螺桿菌可誘導(dǎo)胃酸、胃泌素分泌〔5〕，同時可與細(xì)菌、酵母菌等微生物共同激活免疫反應(yīng)，引發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致輔助型T細(xì)胞(Th)1/Th2細(xì)胞因子失衡，各種攻擊因子相互調(diào)控，進(jìn)一步侵蝕腸道黏膜，加重疾病進(jìn)展。例如胃泌素參與消化性潰瘍的進(jìn)展，通過促進(jìn)胃酸分泌，進(jìn)一步加重局部炎性反應(yīng)，抗甘露二糖抗體(AMCA)則是機(jī)體應(yīng)對細(xì)菌、酵母菌等微生物入侵而產(chǎn)生的，其水平變化反映機(jī)體免疫狀態(tài)〔6〕。本文主要探討消化內(nèi)鏡聯(lián)合雷尼替丁治療十二指腸潰瘍對胃泌素、AMCA及Th1/Th2細(xì)胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年10月于新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第九師醫(yī)院收治的102例老年十二指腸潰瘍患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各51例，年齡60～76歲，病程2～10年，潰瘍直徑2～18 mm。兩組患者基線資料見表1，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；颊呷虢M前均由本人及家屬簽署知情同意書，且該研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組基線資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第8版《內(nèi)科學(xué)》關(guān)于十二指腸潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕，且經(jīng)過病理診斷、消化內(nèi)鏡影像確診；②年齡不小于60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有血液、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，胃腸部手術(shù)史者；②嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；③伴隨胃食管反流病或者腫瘤者，入組前2個月內(nèi)服用抑酸藥、抗生素、胃黏膜保護(hù)劑、非甾體抗炎藥者；④藥物過敏者，長期嗜酒嗜煙，依從性、耐受性差。

1.2治療方法 所有患者入組后行胃鏡檢查，明確患者病因、部位及出血情況，并監(jiān)測患者心率、呼吸、脈搏血壓等生命體征。均行血容量補(bǔ)充、吸氧等常規(guī)治療，幽門螺桿菌陽性者需接受常規(guī)抗菌治療。對照組患者靜注雷尼替丁注射液(廠家：亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；規(guī)格：2 ml:50 mg；國藥準(zhǔn)字H20064819)，2次/d,持續(xù)7 d，同時口服雷尼替丁片(廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠；規(guī)格：200 mg片；國藥準(zhǔn)字H20050670)，2次/d，1片/次，連續(xù)用藥4 w。觀察組患者則在對照組基礎(chǔ)上通過消化內(nèi)鏡引導(dǎo)進(jìn)行治療，胃鏡檢查定位出血病灶后用腎上腺素生理鹽水反復(fù)沖洗，確保視野清晰，然后于患者潰瘍出血病灶周圍、裸露血管旁注射腎上腺素(1∶10 000)，注射約3個點(diǎn)位，0.5～1.0 ml/點(diǎn)位，當(dāng)出血停止后便可注射2%乙氧硬化醇，最后拔出針頭、取出胃鏡即可。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效比較 臨床療效分為無效、有效、顯效三類，其中顯效為臨床病癥(腹脹腹痛、反酸、乏力/食欲不振等)基本消失，胃鏡檢查證實潰瘍面完全消失或者縮小面積超過80%；有效：臨床病癥明顯改善，潰瘍面縮小超過50%；無效：臨床病癥無變化甚至惡化，胃鏡下表現(xiàn)未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或惡化〔6〕。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%〔8〕。并統(tǒng)計治療后12 h內(nèi)、12～48 h的止血例數(shù)及48 h后仍出血例數(shù)。

1.3.2血清胃泌素、AMCA及Th1/Th2細(xì)胞因子水平 分別于治療前、治療1個月后早晨抽取患者空腹靜脈血5 ml，于3 000 r/min轉(zhuǎn)速下離心5 min，上清液體置入EP管中并于-70℃下保存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測EP管中血清胃泌素、AMCA水平及Th1/Th2細(xì)胞因子水平，多功能酶標(biāo)儀(型號：ELX800)購于美國伯騰公司，胃泌素檢測試劑盒購于南京建成生物工程研究所，AMCA試劑盒購于蘇州和銳醫(yī)藥科技有限公司。Th1類細(xì)胞因子為干擾素(IFN)-γ、白細(xì)胞介素(IL)-2，Th2類細(xì)胞因子為IL-4、IL-5，試劑盒購上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3.3不良反應(yīng) 觀察并記錄患者治療過程中的不良反應(yīng)(皮疹、頭痛、腹瀉等)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行χ2檢驗、t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 治療后觀察組有效率(94.12%；顯效32例、有效16例、無效3例)明顯高于對照組(80.39%；顯效22例、有效19例、無效10例；χ2=4.320，P=0.038)。

2.2止血效果比較 觀察組與對照組12～48 h止血例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(11例 vs 18例，P>0.05)。觀察組12 h內(nèi)止血例數(shù)顯著高于對照組(38例 vs 25例)，且48 h后活動性出血例數(shù)顯著低于對照組(2例 vs 8例；P<0.05)。

2.3血清胃泌素、AMCA水平比較 兩組治療后血清胃泌素、AMCA水平顯著降低，且觀察組血清胃泌素、AMCA水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 血清胃泌素、AMCA水平比較

2.4Th1/Th2細(xì)胞因子比較 治療后兩組Th1/Th2細(xì)胞因子水平較治療前均顯著改善，其中觀察組IFN-γ、IL-2水平顯著低于對照組，而IL-4、IL-5水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較

2.5不良反應(yīng)比較 觀察組與對照組治療期間不良反應(yīng)主要為皮疹(2例 vs 3例)、頭痛(3例 vs 2例)、腹瀉(4例 vs 7例)、穿孔(1例 vs 2例)，不良反應(yīng)均較輕，且對癥治療后均很快消失，不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(11.76% vs 15.69%，P>0.05)。

3 討 論

十二指腸潰瘍是消化內(nèi)科常見病癥，臨床常用治療對策為抑制胃酸過度分泌(H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑)，從而避免侵蝕十二指腸黏膜組織，其中H2受體阻滯劑以雷尼替丁最為常見，通過競爭性地與壁細(xì)胞膜上的H2受體結(jié)合，從而促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的產(chǎn)生，抑制胃酸分泌，同時還能抑制乙酰膽堿、胃泌素刺激的酸分泌，療效可接受，安全性、耐受性、經(jīng)濟(jì)性較好等〔2,9〕。但研究發(fā)現(xiàn)針對十二指腸潰瘍合并出血患者，雷尼替丁存在一定程度的療效差異，特別是針對動脈血管破裂引起的出血癥狀療效較差，由于部分患者反復(fù)出血或者難以止血，從而增加死亡風(fēng)險〔2,10〕。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，消化內(nèi)鏡因為安全、高效、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢，已從單純的診斷功能逐步發(fā)展到治療消化道疾病的綜合功能，內(nèi)鏡引導(dǎo)下于病灶部位局部注射藥物(如腎上腺素)，從而可迅速收縮血管、促進(jìn)血栓形成、血管內(nèi)血小板凝聚等，從而發(fā)揮初步止血效果，黃留業(yè)等〔11〕報道消化內(nèi)鏡下注射硬化劑可較大程度地降低急性非靜脈曲張性上消化道出血患者的急診手術(shù)率。本研究結(jié)果表明消化內(nèi)鏡聯(lián)合雷尼替丁可有效改善疾病癥狀，快速發(fā)揮止血效果，促進(jìn)十二指腸潰瘍處促進(jìn)胃黏膜恢復(fù)及預(yù)后。分析認(rèn)為雷尼替丁通過抑制胃酸的分泌以增加胃內(nèi)pH值，抑制胃蛋白酶原向胃蛋白酶轉(zhuǎn)化〔12〕，從根本上避免了對十二指腸黏膜的持續(xù)性損傷，pH超過6.0時血小板的凝聚才能發(fā)揮作用(pH低于5.0時，凝血塊會被消化)，因此提高pH可促進(jìn)出血處形成穩(wěn)定的血痂，一定程度發(fā)揮止血效果，故而治療后對照患者臨床病癥顯著改善。觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用消化內(nèi)鏡治療，通過引導(dǎo)黏膜注射腎上腺素使局部腫脹，通過壓迫、收縮血管及促進(jìn)凝血而進(jìn)一步發(fā)揮止血效果，從而降低局部炎性反應(yīng)，促進(jìn)潰瘍面的愈合，有效改善患者臨床癥狀〔10,13〕。

十二指腸潰瘍形成機(jī)制為腸黏膜防御因子長期小于攻擊因子(胃酸、幽門螺桿菌、炎性因子、胃腸道激素等)，攻擊因子間可相互促進(jìn)，導(dǎo)致黏膜持續(xù)性受損，故而引發(fā)潰瘍〔1,14〕。其中胃泌素主要由十二指腸、空腸黏膜細(xì)胞分泌，通過結(jié)合于乙酰膽堿受體，進(jìn)而耦聯(lián)三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白，導(dǎo)致膜內(nèi)磷脂分解產(chǎn)生三磷酸肌醇，而三磷酸肌醇可激活H+-K+-ATP酶以促進(jìn)胃酸分泌〔15〕。幽門螺桿菌、酵母菌等腸道微生物菌群入侵機(jī)體后可激活人體免疫系統(tǒng)，例如細(xì)菌、酵母菌細(xì)胞壁中含有乙糖苷甘露糖，通過刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生AMCA，因此其水平的變化反映機(jī)體免疫狀態(tài)〔6〕，幽門螺桿菌可分解尿素產(chǎn)生鹽酸，從而進(jìn)一步刺激胃壁組織導(dǎo)致生長抑素分泌不足和誘導(dǎo)胃泌素的分泌等〔5〕。當(dāng)胃腸道黏膜穩(wěn)態(tài)失衡時，則導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂，其中Th1/Th2細(xì)胞人體免疫應(yīng)答中的重要成分，Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ、IL-2可導(dǎo)致腸道黏膜細(xì)胞過表達(dá)腫癌壞死因子(TNF)-α、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1等，從而引起黏膜固有層T淋巴細(xì)胞(TCL)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞損傷上皮細(xì)胞，故而加重十二指腸潰瘍。Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-5則可抑制Th1細(xì)胞因子的作用，減輕對腸道黏膜的損害，研究顯示機(jī)體感染幽門螺桿菌時，Th2細(xì)胞的功能則受到抑制，機(jī)體各個攻擊因子之間可通過免疫反應(yīng)相互調(diào)節(jié)、連續(xù)，共同調(diào)控疾病的進(jìn)展。本實驗結(jié)果表明消化內(nèi)鏡聯(lián)合雷尼替丁可有效改善患者免疫狀態(tài)，調(diào)控機(jī)體炎性反應(yīng)。同時治療后血清胃泌素、AMCA水平顯著降低，進(jìn)一步證實聯(lián)合治療可顯著降低攻擊因子對十二指腸黏膜的持續(xù)侵襲，有利于疾病的預(yù)后。分析認(rèn)為抗菌藥物的使用可抑制細(xì)菌、幽門螺桿菌的異常繁殖，從而減輕對胃腸道黏膜、免疫系統(tǒng)的刺激，故而AMCA水平顯著降低，Th1/Th2細(xì)胞因子水平顯著改善，同時可降低幽門螺桿菌誘導(dǎo)胃酸、胃泌素的分泌。配合使用雷尼替丁，可持續(xù)性的維持機(jī)體pH處于較高水平，從而減少胃酸對腸道黏膜的腐蝕。消化內(nèi)鏡指導(dǎo)下注射腎上腺素可迅速發(fā)揮止血效果，有利于潰瘍處的愈合，故而聯(lián)合治療可從多方面抑制攻擊因子對十二指腸黏膜的侵襲，從而顯著改善患者臨床病癥，提高治療效果。綜上所述，消化內(nèi)鏡聯(lián)合雷尼替丁治療老年十二指腸潰瘍效果顯著，能有效降低胃泌素、AMCA水平及調(diào)控Th1/Th2細(xì)胞因子水平，從而改善臨床癥狀，有利于預(yù)后。