乳腺癌寡轉(zhuǎn)移系統(tǒng)治療聯(lián)合SBRT的困惑和前景

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院放射治療科，上海 200025

轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）被認為不可治愈，系統(tǒng)治療仍為標準治療方式［1］。出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移是總生存率（overall survival，OS）的不利因素［2］。但在MBC中，部分患者轉(zhuǎn)移病灶有一定的自限性，即寡轉(zhuǎn)移乳腺癌（oligometastatic breast cancer，OMBC），其5年OS優(yōu)于多發(fā)轉(zhuǎn)移［3］。因為病程上的自限性和轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的相對有限性，OMBC的治療原則應介于可手術(shù)乳腺癌和MBC之間，局部治療有更重要的地位。一方面，立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）或立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），因其腫瘤局部高劑量和正常組織低劑量的優(yōu)勢，被更多地運用于OMBC的局部治療［4-5］；另一方面，鑒于乳腺癌屬于全身性疾病，基于分子分型的系統(tǒng)治療是OMBC治療不可或缺的組成部分［1］，如何最優(yōu)化地將兩者進行整合，仍存在諸多探討空間。本綜述將力爭梳理該領(lǐng)域的困惑和前景，為OMBC的治療提供參考。

1 乳腺癌寡轉(zhuǎn)移的概念：病灶數(shù)目和生物行為，哪個更重要

1995年，Hellman等［6］首次提出了寡轉(zhuǎn)移的概念，是指介于局限原發(fā)灶和廣泛轉(zhuǎn)移的中間狀態(tài)，腫瘤負荷低，通?！?個轉(zhuǎn)移灶［7］，有潛在治愈可能［8］。關(guān)于寡轉(zhuǎn)移的定義尚未統(tǒng)一，通常認為其轉(zhuǎn)移有限，可通過對寡轉(zhuǎn)移灶的局部治療改善患者生存［9］。根據(jù)寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)的出現(xiàn)時間，可進一步將其定義為起始性寡轉(zhuǎn)移和異時性寡轉(zhuǎn)移。前者即診斷最初就存在轉(zhuǎn)移，后者指原發(fā)灶經(jīng)過一段時間治療后出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移［10］。無論起始性還是異時性，都很難在第一個轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的時候判斷其是否性質(zhì)上屬于寡轉(zhuǎn)移。因此需要結(jié)合轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、出現(xiàn)時間、部位及發(fā)展速度綜合判斷。

寡轉(zhuǎn)移的潛在生物學特性也有別于多發(fā)轉(zhuǎn)移。miR-200c的表達升高可能是使寡轉(zhuǎn)移向多發(fā)轉(zhuǎn)移進展的潛在生物學標志［11］?；€循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）＜5/7.5 mL全血也是OMBC可能的標志［12］。PET/CT可能是臨床判別真正寡轉(zhuǎn)移的有效手段。有研究報道，OMBC經(jīng)SBRT后，NaF-PET/CT顯示完全代謝緩解的患者在隨訪2年內(nèi)未出現(xiàn)疾病復發(fā)或進展，而部分代謝緩解的患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移［13］。因此，OMBC需要更個體化的治療，局部治療也有更高的地位［14］。

2 SBRT靶區(qū)：部分轉(zhuǎn)移灶還是所有病灶

2.1 SBRT/SABR簡述

SBRT來源于立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS），其療程短，分次劑量大，能夠精確照射病灶，并且臨近正常組織受照劑量小。這使放療在OMBC中的角色從姑息治療轉(zhuǎn)變?yōu)闈撛谥斡赡埽?5］。有學者認為SBRT這一術(shù)語不足以反映它通過高劑量帶來的高局部控制率乃至根治的特點，由此提出SABR［16］。目前，美國癌癥研究所已將SBRT和SABR收錄，代表同種治療方式。SBRT的質(zhì)量控制要求高于常規(guī)分次外照射［17-18］。最佳的劑量分割尚無定論，有研究認為BEDisocenter＞150 Gy10可以達到較好的局部控制效果［19］。

2.2 SBRT靶區(qū)范圍

SBRT在OMBC的靶區(qū)范圍存在探討空間。腫瘤種植理論認為，原發(fā)腫瘤可以向自身和遠處播散腫瘤細胞［20］。原發(fā)灶經(jīng)標準治療后行所有轉(zhuǎn)移灶的局部治療是OMBC生存的有利因素［21-23］。因此，覆蓋所有病灶的局部治療是有利的。

目前已有多項前瞻性研究要求在原發(fā)灶通過局部治療得到控制的前提下行所有轉(zhuǎn)移灶的SBRT。SABR-COMET是一項多瘤種Ⅱ期隨機對照的多中心臨床研究，入組了原發(fā)灶治療后3個月以上未進展的寡轉(zhuǎn)移患者，包括OMBC，對SABR組行所有轉(zhuǎn)移灶SABR（30～60 Gy/3～8次），中位隨訪25個月，發(fā)現(xiàn)SABR能使無進展生存期（progression-free survival，PFS）延長2倍［24］。另有兩項前瞻性研究對所有寡轉(zhuǎn)移灶行SBRT或IMRT，2年局部控制率接近100%［13，25］。對所有病灶局部治療后超過30%的OMBC生存期超過9年［26］。因此對于OMBC而言，控制所有病灶能取得很好的局部控制率及生存效果。不良反應多為1～2級［13，25，27］。以NRG-BR002為代表的多項臨床試驗（NCT02364557、NCT02089100、NCT03808337、NCT02759783）正在入組顱外OMBC，在控制原發(fā)腫瘤的前提下對所有寡轉(zhuǎn)移灶行局部治療。

由于存在遠隔效應，SBRT只照射部分病灶是否可行呢？遠隔效應指局部放療可誘發(fā)全身免疫調(diào)節(jié)，從而控制未放療部位的腫瘤［28］。但是放療也會激活免疫抑制通路，因此放療聯(lián)合免疫治療可以協(xié)同促進抗腫瘤免疫和遠隔效應［29-31］。OX40 Breast（NCT01862900）試驗對乳腺癌的肝或肺轉(zhuǎn)移行SBRT聯(lián)合免疫治療，并保留一個未放療病灶，以此評估放療與未放療病灶的緩解差異。

盡管在小鼠模型中，放射線照射至皮下植入的腫瘤，聯(lián)合免疫治療取得了很好的遠隔效應［32］，但臨床上乳腺癌多為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，遠隔效應并不理想。在一項對部分轉(zhuǎn)移灶行SBRT并聯(lián)用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的Ⅱ期研究中，乳腺癌患者發(fā)生未照射部位部分緩解的僅占5/14［33］。另一項針對SBRT聯(lián)合pembrolizumab的研究中，對有臨床癥狀的轉(zhuǎn)移灶行SBRT，未放療部位的反應率僅為13%［34］。而對OMBC行所有轉(zhuǎn)移灶SBRT，可使程序性死亡受體表達增加，T細胞對腫瘤相關(guān)抗原應答增強［30］，并且有利于釋放腫瘤相關(guān)抗原，減少腫瘤介導的免疫抑制，避免腫瘤與免疫細胞的代謝競爭［35］。因此，能否通過遠隔效應僅照射部分轉(zhuǎn)移灶仍需進一步研究。

3 可能從SBRT局部治療獲益的OMBC患者選擇

OMBC患者行SBRT局部治療的臨床研究對相關(guān)預后因素進行了探索，為臨床決策中患者的選擇提供了參考。Milano等［36］在前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，SBRT前經(jīng)系統(tǒng)治療后穩(wěn)定或緩解的患者2年OS優(yōu)于系統(tǒng)治療后進展的患者，并且多因素分析顯示，僅有骨轉(zhuǎn)移或僅有單發(fā)轉(zhuǎn)移灶者可使死亡風險分別降至1/4和1/3。另一項前瞻性研究也得出了相似的結(jié)論［37］。對于僅有骨寡轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，單發(fā)轉(zhuǎn)移灶、激素受體（hormone receptor，HR）陽性，以及放療前經(jīng)系統(tǒng)治療緩解，均與更好的OS相關(guān)。而腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）＞25 cm3的患者局部控制率較差，后續(xù)出現(xiàn)遠處廣泛轉(zhuǎn)移的風險更高［26］。另一項回顧性分析也發(fā)現(xiàn)HR+與更好的OS相關(guān)，并且原發(fā)病灶淋巴結(jié)分期pN0-1的生存優(yōu)于pN2-3［23］。有研究報道了OS的有利因素，包括無病生存期（disease-free interval，DFI）＞12個月，表明腫瘤狀態(tài)更為“惰性”的OMBC患者更有可能從SBRT局部治療中獲益［27，38］。調(diào)查顯示，臨床上腫瘤醫(yī)師也更傾向于為DFI超過1年的OMBC患者推薦SBRT［5］。綜上所述，腫瘤負荷小、腫瘤呈現(xiàn)較為“惰性”的狀態(tài)、轉(zhuǎn)移灶經(jīng)全身治療后穩(wěn)定或緩解及HR+的OMBC患者是從SBRT局部治療中獲益的潛在對象。

4 SBRT聯(lián)合免疫治療或基于分子分型的特異性抗乳腺癌治療

4.1 SBRT聯(lián)合免疫治療

4.1.1 三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）

晚期TNBC由于缺乏可靶向治療的受體，全身治療仍以化療為主，但預后不佳。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤通過程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）通路抑制T細胞的抗腫瘤免疫效應，而TNBC存在較高的程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表達水平，因此PD-1/PD-L1是晚期TNBC的一個重要靶點［39］。已有研究支持單用PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期TNBC。雖然少于3個轉(zhuǎn)移器官或DFI超過12個月的患者客觀緩解率更高，但顯然單藥并不能治愈寡轉(zhuǎn)移的TNBC患者［40-41］。Ⅱ期臨床研究NCT03483012擬探索atezolizumab聯(lián)合SRS對于TNBC腦轉(zhuǎn)移患者的有效性和安全性（表1）。對于寡轉(zhuǎn)移的TNBC，免疫治療與SBRT聯(lián)合是否優(yōu)于單用免疫治療，有待更多的臨床研究。

4.1.2 不限分子分型

臨床前研究已證實，放療聯(lián)合PD-L1單抗治療可以協(xié)同促進CD8+T細胞應答，優(yōu)化腫瘤免疫微環(huán)境，促進腫瘤消退［42］。BOSTON Ⅱ（NCT02303366）試驗擬探索pembrolizumab聯(lián)合SABR對顱外OMBC的安全性和有效性（表1）。

O X 40 信號轉(zhuǎn)導通路與乳腺癌免疫相關(guān)，可以活化效應T細胞，抑制調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）。OX40激動劑可以促進該通路的抗腫瘤效應［43］。OX40 Breast（NCT01862900）試驗對肝或肺有限轉(zhuǎn)移的乳腺癌聯(lián)合OX40激動劑和SABR（表1）。

4.2 SBRT聯(lián)合其他基于分子分型的特異性抗腫瘤治療

在SBRT前經(jīng)全身治療病灶未進展，或SBRT后繼續(xù)全身治療，是生存的有利因素［36，44］。Ⅱ期研究NCT02759783、NCT02581670在對轉(zhuǎn)移灶行SBRT的基礎(chǔ)上聯(lián)合基于分子分型的系統(tǒng)治療（表2）。由于預后因不同分子分型而異，幾項在研臨床試驗包括NCT02089100、NCT03808337、NCT02364557（表2）將根據(jù)HR、人表皮生長因子受體2（human epidemal growth factor receptor 2，HER2）狀態(tài)進行入組或分層，以基于分子分型判斷聯(lián)合治療是否優(yōu)于單用全身治療。

在一項OMBC研究中，有8例HR+、HER2-的患者在疾病進展并經(jīng)SABR后未更換內(nèi)分泌治療方案，2年隨訪后仍處于無病生存狀態(tài)［13］，提示SABR可能增加OMBC內(nèi)分泌治療的獲益，推遲細胞毒性化療藥物的使用。對于HR+、HER2-的晚期乳腺癌患者，芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）+CDK4/6抑制劑已成為一線治療方案。這一方案在異時性轉(zhuǎn)移患者的緩解率中高于起始性轉(zhuǎn)移，并且非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者可獲得更長的PFS［45-46］，這可能意味著對于腫瘤惰性且負荷小的患者從AI與CDK4/6抑制劑的聯(lián)合方案中獲益更大。CIMER（NCT04220476）試驗將來曲唑+palbociclib作為OMBC一線內(nèi)分泌治療的同時，對試驗組患者行所有病灶SBRT（50 Gy/5次）（表2）。

表1 SBRT聯(lián)合免疫治療在OMBC的相關(guān)臨床研究Tab.1 Clinical trials in OMBC treated with SBRT with immunotherapy

在HER2+患者中，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生風險很高［47］。由于血腦屏障的影響，腦轉(zhuǎn)移更依賴于局部治療。因此對于HER2+的腦寡轉(zhuǎn)移患者，局部治療聯(lián)合靶向治療是否有效仍需進一步探索。由于拉帕替尼可以透過血腦屏障［48］，Ⅱ期隨機研究（NCT01622868）擬對少于10個腦轉(zhuǎn)移灶的乳腺癌患者行SRS聯(lián)合拉帕替尼是否優(yōu)于單用SRS進行探索（表2）。

但是，SBRT與系統(tǒng)治療的使用時間和順序仍未達成共識。多數(shù)研究在SBRT期間暫?；煟试S同步靶向或內(nèi)分泌治療。有研究認為，在發(fā)現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移病灶1個月內(nèi)開始SBRT有利于PFS［23］。因此如何盡早開始SBRT又不影響系統(tǒng)治療的干預需要進一步研究。

4.3 SBRT聯(lián)合全身治療在不同寡轉(zhuǎn)移部位的療效差異

對于不同寡轉(zhuǎn)移部位的乳腺癌患者而言，SBRT聯(lián)合基于分子分型全身治療的局部控制率或生存結(jié)局存在差異。骨是乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位。對僅1～3個骨轉(zhuǎn)移灶的OMBC患者行全身治療及所有轉(zhuǎn)移灶SABR后2年的局部控制率和PFS分別為100%和65%［13］。肝和肺也是乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，對肝和（或）肺內(nèi)1～3個轉(zhuǎn)移灶的OMBC患者經(jīng)全身治療聯(lián)合SBRT后，2年局部控制率、PFS和OS分別為90%、27%和66%［27］。對肝臟寡轉(zhuǎn)移的OMBC患者進行的回顧性分析顯示，2年OS為57%［49］。另一項Ⅱ期研究報道了肝臟寡轉(zhuǎn)移乳腺癌患者5年的隨訪結(jié)果，局部控制率達86.1%［50］。而腦轉(zhuǎn)移由于血腦屏障的限制，更依賴于局部治療。Yang等［51］對腦寡轉(zhuǎn)移乳腺癌的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，2年局部控制率和OS分別為71%和41%，表明骨寡轉(zhuǎn)移患者SBRT聯(lián)合全身治療能取得優(yōu)于其他部位寡轉(zhuǎn)移患者的療效，肝和肺寡轉(zhuǎn)移患者的局部控制率并不差，但是PFS低，可能是因為更多的后續(xù)轉(zhuǎn)移灶發(fā)生。不同轉(zhuǎn)移部位、不同分子分型可能都會影響SBRT聯(lián)合系統(tǒng)治療的療效，個體化評估和策略制定是非常重要的。

由于遠隔效應的可能性，不同寡轉(zhuǎn)移部位是否影響SBRT聯(lián)合免疫治療的效果也需要深入探究。一項Ⅱ期單臂研究對轉(zhuǎn)移性TNBC行pembrolizumab聯(lián)合放療（30 Gy/5次），13周后4/9的患者疾病穩(wěn)定或緩解，但由于病例數(shù)過少，該研究并未對不同轉(zhuǎn)移部位的療效差異進行比較［52］。Ko等［53］學者認為，放療可以增加腫瘤細胞的突變負荷，因此放療結(jié)合免疫治療的模式更適合于低腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）的患者，而不同寡轉(zhuǎn)移部位的TMB可能有所不同。并且不同寡轉(zhuǎn)移部位的免疫微環(huán)境存在差異，加上放療免疫抑制和免疫活化的雙向作用取決于不同放療部位，這些都可能導致不同寡轉(zhuǎn)移部位影響SBRT聯(lián)合免疫治療的效果［54］，需要后續(xù)臨床研究的進一步探索。

表2 SBRT聯(lián)合其他系統(tǒng)治療在OMBC的相關(guān)臨床研究Tab.2 Clinical trials in OMBC treated with SBRT with other systemic therapy

5 小結(jié)

SBRT聯(lián)合系統(tǒng)性治療在OMBC中的應用備受關(guān)注。未來需要解決的問題包括：①統(tǒng)一寡轉(zhuǎn)移的定義；② 加強關(guān)于寡轉(zhuǎn)移相關(guān)生物學標志的基礎(chǔ)研究，篩選出真正能從SBRT獲益的OMBC；③確定SBRT的最佳劑量分割，使毒性最小化，療效最大化；④ 明確SBRT聯(lián)合系統(tǒng)治療的最佳時序；⑤ 探究不同寡轉(zhuǎn)移部位對SBRT聯(lián)合系統(tǒng)治療的影響。期待更多Ⅲ期臨床研究通過長期隨訪，確認SBRT聯(lián)合系統(tǒng)治療是否優(yōu)于當下的標準治療方式。