CYP4A11基因多態(tài)性與蒙古族人群高血壓易感相關(guān)性研究

郝金奇 徐軍 白華民 李瑞軍 于建元 賽音畢力格 余艷琴

1 前言

慢性病是嚴(yán)重影響人類健康的公共衛(wèi)生問題，高血壓較為常見。高血壓是我國心腦血管疾病中最危險的因素[1]，發(fā)病率高，致死致殘率高。高血壓以體循環(huán)動脈血壓升高為主要臨床特征[2]，是環(huán)境因素與遺傳易感性共同決定的。人群中個體血壓變異的30%～70%與基因變異有關(guān)[3]，目前發(fā)現(xiàn)超過150種基因突變與原發(fā)性高血壓發(fā)病具有相關(guān)性[4]。因此，確定高血壓的易感基因?qū)τ诿鞔_高血壓的病理生理機制以及高血壓的防治有著重要意義。

高血壓發(fā)病機制復(fù)雜[5-8]，細胞色素P4504A11在體內(nèi)代謝中扮演著重要角色，可以催化花生四烯酸代謝生成兩種代謝產(chǎn)物環(huán)氧二十碳三烯酸(EETs)和羥基二十碳四烯酸(HETEs)來調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)參與多種心血管疾病。關(guān)于CYP4A11基因在我國西部地區(qū)蒙古族人群里對于這些位點的研究較少。本研究擬探討CYP4A11基因位點與高血壓易感性的關(guān)系，以此為高血壓發(fā)病機制、高血壓防治以及高血壓藥物研究提供依據(jù)。

2 資料與方法

2.1 研究對象 本次研究采用病例- 對照研究，共對358例蒙古族人進行調(diào)查研究。高血壓患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均為原發(fā)性高血壓并且有醫(yī)院明確的高血壓診斷書；患者以及家屬知情并簽署知情同意書；排除了由于其他疾病引起的繼發(fā)性高血壓；沒有職業(yè)暴露接觸史。共納入237例，男108例，女129例。非高血壓者的納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇醫(yī)院診斷無高血壓史的人員，與高血壓患者無血緣關(guān)系；所有研究對象均知情。共納入121例，男45例，女76例。兩組人員在民族、地區(qū)等非研究因素方面相似。

2.2 方法

2.2.1 一般情況調(diào)查 通過調(diào)查問卷了解研究對象的一般情況、個人史、既往史以及一些常見的危險因素，如飲酒、吸煙、血脂、心腦血管系統(tǒng)疾病等，同時對其飲食習(xí)慣如畜肉、蔬菜、油脂等的攝入情況及工作類型進行調(diào)查。

2.2.2 單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的檢測 抽每個調(diào)查對象靜脈血2 mL置于抗凝管中，所有血液樣本均置于－20 ℃冰箱保存，之后對其進行基因分型。

2.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，本研究所用的統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。如是連續(xù)資料對其進行正態(tài)性檢驗以及方差齊性檢驗，符合正態(tài)資料及方差齊性采用t檢驗，否則考慮非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗；分類資料無序結(jié)局采用卡方檢驗，有序資料采用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗；高血壓發(fā)生的一些危險因素用多因素Logistic回歸分析，多因素分析以P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組人群特征的比較

3.1.1 兩組人群一般資料比較 兩組性別、BMI值、婚姻狀況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而兩組人群文化程度、地區(qū)、職業(yè)及人均收入差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組人群一般資料比較[n(%)，(±s)]

表1 兩組人群一般資料比較[n(%)，(±s)]

指標(biāo) 高血壓組(n＝237) 對照組(n＝121) 統(tǒng)計量 P性別男108 45 2.298 0.143 129 76 BMI/(kg·m-2) 26.36±4.70 25.56±5.25 1.428 0.140女文化程度36.875 ＜0.001未上學(xué) 45 6小學(xué) 87 22初中 72 62高中 22 17大學(xué) 11 14婚姻狀況1.117 0.291單身 35 13已婚 202 108地區(qū)7.948 0.005城鎮(zhèn) 25 26牧區(qū) 212 95職業(yè)6.132 0.047事業(yè)單位 16 15牧民 206 95家務(wù) 15 11人均收入/萬元23.266 ＜0.001＜1 63 32 1～3 75 60＞3～4 83 17＞4 16 12

3.1.2 常見危險因素對高血壓易感性的分析①兩組人群在吸煙、飲酒情況以及母高血壓、腦卒中、高血脂等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但兩組人群在父高血壓、有無冠心病等方面差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，且均為高血壓易感性危險因素，見表2。②對兩組人群的具體吸煙飲酒情況進行秩和檢驗分析，見表3。

兩組人群吸煙支數(shù)、吸煙年數(shù)、飲酒年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而飲茶年限兩組人群差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，且高血壓組飲茶年限長于對照組。

表2 兩組人群吸煙、飲酒、心腦血管疾病等危險因素對高血壓易感性的比較[n(%)]

表3 兩組人群吸煙、飲酒情況的秩和檢驗比較(±s)

表3 兩組人群吸煙、飲酒情況的秩和檢驗比較(±s)

項目 高血壓組(n＝237)對照組(n＝121) Z P吸煙量/(支·d-1) 21.13±16.07 18.26±9.05 0.879 0.380吸煙年數(shù)/年 17.83±17.55 16.40±14.68 0.286 0.775開始飲酒年齡/歲 26.68±17.11 27.56±8.47 0.383 0.702飲茶年限/年 41.19±17.09 30.84±12.81 4.510 ＜0.001

3.2 兩組人群基因型頻率分布的比較 CYP4A11 rs2269231、rs2269232各基因型在兩組中分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；而高血壓組rs1126742、rs9332978、rs9332982、rs9333025 基 因 型 分 布 頻 率明顯高于對照組(P＜0.01)，見表4。

3.3 高血壓發(fā)生的多因素Logistic分析 以是否發(fā)生高血壓為因變量，把單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的一些指標(biāo)作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示兩組人群年齡比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，年齡是高血壓易感性的危險因素(P＝0.014、OR＝1.507，95%CI：1.011 ～1.105)以及CYP4A11 rs1126742位點多態(tài)性也是高血壓易 感 性 的 危 險 因 素(P＝0.001，OR＝3.930，95%CI：1.774～8.705)，其他因素在多因素Logistic回歸分析中顯示與高血壓易感性無明顯相關(guān)關(guān)系，見表5。

表4 兩組人群基因型頻率分布的比較[n(%)]

表5 高血壓發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

4 討論

此次研究以CYP4A11為候選基因，運用病例對照研究探討CYP4A11基因多態(tài)性與高血壓易感性的關(guān)聯(lián)性，CYP4A11基因在AA代謝途徑中起著重要作用，高血壓發(fā)病機制復(fù)雜，簡單來說就是當(dāng)心排出量增高可引起血壓升高以及各種原因引起血管的外周阻力增加的時候就可以引起血壓升高。而HETEs具有收縮血管、損傷血管內(nèi)皮功能、促動脈粥樣硬化等作用，可通過引起血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)、增加肌源性緊張、誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶表達等多種機制參與高血壓的發(fā)生發(fā)展[9]，所以CYP4A11基因多態(tài)性的改變可影響花生四烯酸代謝途徑生成的20-HETE從而使血壓水平發(fā)生改變，但對其基因多態(tài)性對高血壓易感性的研究在不同種族、地區(qū)、民族上所顯示的相關(guān)性不一致，如有研究顯示CYP4A11 rs1126742多態(tài)性顯著增加了白種人高血壓的風(fēng)險[10]，但在亞洲人群中沒有明顯相關(guān)性，以及有研究發(fā)現(xiàn)至少在歐洲人中，CYP4A11的rs9332978多態(tài)性可能是冠心病遺傳易感性的一個新標(biāo)記[11]，但有研究發(fā)現(xiàn)rs1126742基因多態(tài)性的CC基因型和C等位基因也可能是中國西部漢族男性高血壓的易感基因[12]；另外在不同性別上其相關(guān)性結(jié)論也有差異，有研究表示CYP4A11 rs9332982多態(tài)性與女性高血壓患病率有一定的相關(guān)性[13]；然而有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CYP4A11 rs1126742的CC＋CT基因型可增加男性患高血壓的風(fēng)險[14]；有研究認為CYP4A11基因的rs1126742可作為日本男性高血壓標(biāo)志，其CT＋TT基因型與日本男性高血壓有關(guān)[3]。由此可見CYP4A11基因多態(tài)性與高血壓易感性的一些研究所得到的結(jié)論往往會局限與一定特征的人群以及不同位點的突變在不同人群中與高血壓相關(guān)性也表現(xiàn)不一致，而本研究結(jié)果表明CYP4A11rs1126742、rs9332978、rs9332982以及rs9333025多態(tài)性會影響蒙古族人群高血壓易感性，而且在多因素Logistic回歸中顯示CYP4A11 rs1126742位點多態(tài)性是高血壓易感性的危險因素，上述所談到的研究中大多發(fā)現(xiàn)rs1126742位點多態(tài)性與高血壓易感性密切相關(guān)，雖然其局限于特定人群。在研究中國蒙漢族人群CYP4A11 rs9333025基因多態(tài)性與高血壓易感性相關(guān)性中也顯示蒙古族人群患高血壓的風(fēng)險更高[15]；以及有研究發(fā)現(xiàn)rs9333025 GG基因型是動脈粥樣硬化血栓事件的獨立危險因素[16]，且根據(jù)相關(guān)學(xué)者的研究結(jié)果顯示，在等位基因模型下，CYP4A11基因上的rs1126742、rs3890011、rs9332978 3個多態(tài)性位點會顯著增加原發(fā)性高血壓的患病風(fēng)險[17-18]。故本次研究結(jié)論與其他研究結(jié)果具有一致性?？傮w來說上述基因多態(tài)性在不同種族人群、地區(qū)、民族、性別的風(fēng)險相關(guān)性大多不一致，所以其相關(guān)性需進一步研究。CYP4A11 rs2269231、rs2669232多態(tài)性與高血壓易感性無明顯相關(guān)性、與其他研究結(jié)果相吻合[19]。近年來國內(nèi)外對本位點研究較少，參考文章相對較少，其相關(guān)性有待進一步考證。