血清鐵蛋白與男性2型糖尿病合并頸動(dòng)脈硬化的相關(guān)性研究

孫麗娜 顧靜

糖尿病大血管病變是2型糖尿病(T2DM)主要并發(fā)癥，也T2DM患者致死致殘的重要原因[1]，其主要病理生理過(guò)程是動(dòng)脈粥樣硬化的形成。頸動(dòng)脈被稱(chēng)為動(dòng)脈粥樣硬化的窗口，也是全身最早發(fā)生病變的血管，臨床上可以用B超檢測(cè)來(lái)評(píng)估病情的嚴(yán)重程度。鐵是人體必需金屬元素，但體內(nèi)鐵濃度過(guò)高可能促進(jìn)自由基對(duì)組織的損傷而導(dǎo)致多器官病變[2]。本研究分析男性T2DM患者血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)水平與頸動(dòng)脈硬化(carotid atherosclerosis，CAS)的相關(guān)性，探討SF在T2DM血管病變發(fā)生發(fā)展中的作用，為糖尿病合并心腦血管病變的預(yù)防和干預(yù)提供潛在靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年1月至2019年12月于華東療養(yǎng)院體檢的728例男性T2DM患者。T2DM診斷符合1990年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1年內(nèi)接受激素、鐵劑及輸血等治療；糖尿病合并惡性腫瘤；急性感染、血液系統(tǒng)疾病者。根據(jù)頸動(dòng)脈彩超，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)＜1.0 mm者分為非頸動(dòng)脈粥樣硬化組(NCAS組)222例；IMT≥1.0 mm或發(fā)生斑塊者分為頸動(dòng)脈粥樣硬化組(CAS組)506例。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況 記錄患者的年齡、性別、吸煙史、病程等?；颊呓?0 h，次日空腹抽取靜脈血，測(cè)定SF、血常規(guī)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)、血尿素氮(BUN)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)等。

1.2.2 IMT的測(cè)量 測(cè)定方法：患者取平臥位，超聲醫(yī)師沿血管走向縱切檢查。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度是指頸動(dòng)脈內(nèi)膜內(nèi)表面到中層外表面之間的垂直距離。測(cè)定部位：在頸總動(dòng)脈交叉處及前后1 cm處，測(cè)量3次，取其平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料中呈正態(tài)分布者以(±s)表示，兩組間比較若符合正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，則用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。兩組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。血清SF水平與各指標(biāo)的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。危險(xiǎn)因素采用二分類(lèi)Logistic多元回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組相比，CAS組的年齡大，SF、HbA1c及CRP水平均增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其他指標(biāo)包括FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA、Scr、BUN、血小板等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較[(±s)，n(%)]

表1 兩組患者臨床資料比較[(±s)，n(%)]

?

2.2 血清SF水平與各指標(biāo)的關(guān)系Spearman相關(guān)分析顯示，男性T2DM患者血清SF水平與FPG、UA、Scr、TG 呈 正 相 關(guān)(r值 分 別 為0.253、0.27、0.19、0.406，P＜0.05或P＜0.01)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r值為-0.203，P＜0.05)，相關(guān)性分析見(jiàn)表2。

2.3 T2DM合并CAS的二分類(lèi)Logistic分析 以是否合并CAS為因變量，將年齡、HbA1c、SF及CRP作為自變量進(jìn)行二分類(lèi)Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、SF是T2DM合并CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，年齡越大、SF水平越高，合并CAS的風(fēng)險(xiǎn)越大，見(jiàn)表3。

表2 血清SF水平與各指標(biāo)之間的相關(guān)性

表3 T2DM合并CAS 的二分類(lèi)Logistic分析

3 討論

鐵是人體必需的金屬元素，臨床中常用血清SF水平評(píng)估體內(nèi)鐵含量，作為人體鐵超負(fù)荷或鐵缺乏的指標(biāo)。多項(xiàng)研究表明血清SF水平與高血壓、冠心病、糖尿病、脂代謝紊亂、肥胖等都緊密相關(guān)，也是代謝綜合征的危險(xiǎn)因素[3-5]。而動(dòng)脈粥樣硬化是一種漸進(jìn)性疾病，受累動(dòng)脈病變從內(nèi)膜開(kāi)始，一般先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類(lèi)積聚、出血及血栓形成，進(jìn)而纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，并有動(dòng)脈中層的逐漸蛻變和鈣化。動(dòng)脈粥樣硬化的形成機(jī)制目前尚未清楚，主要有脂質(zhì)浸潤(rùn)說(shuō)、血小板聚集說(shuō)、平滑肌細(xì)胞克隆說(shuō)、損傷反應(yīng)說(shuō)、鐵假說(shuō)等[6-7]。在一項(xiàng)納入了1 178例絕經(jīng)后女性的研究中發(fā)現(xiàn)，血清SF水平與CAS密切相關(guān)，SF水平增高是CAS的危險(xiǎn)因素[8]。Xu等[9]發(fā)現(xiàn)亞洲女性的SF水平升高與IMT和頸動(dòng)脈斑塊獨(dú)立相關(guān)。張?jiān)萍t等[10]發(fā)現(xiàn)在老年高血壓患者中，CAS的發(fā)生與SF水平呈正相關(guān)。本研究中CAS組患者SF水平顯著高于NCAS組，推測(cè)血清SF水平上升可能與T2DM患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)。有研究認(rèn)為，鐵通過(guò)氧化應(yīng)激作用使脂蛋白氧化修飾，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[11]。鐵沉積和鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胰島素合成和分泌減少，引起血糖升高[12]。HbA1c、CRP水平升高，增加機(jī)體氧化應(yīng)激，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，釋放自由基，引起血管組織損傷，從而發(fā)生外周血管粥樣硬化[13-14]。有研究顯示，血清SF能夠激活血小板，促進(jìn)血小板聚集，從而促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展[15]。進(jìn)一步相關(guān)性分析顯示，T2DM患者血清SF水平與FPG、UA、肌酐、TG呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。Yu等[16]的研究發(fā)現(xiàn)高鐵蛋白組患者的TG、TC、LDL-C顯著升高。有研究提示鐵儲(chǔ)備過(guò)高可以影響胰島素的合成和分泌引起糖代謝紊亂，從而影響患者的脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致TG、TC升高，HDL-C下降[17]。當(dāng)降低膳食鐵攝入，可降低患者胰島素抵抗，使胰島素敏感性增加[18]。提示T2DM患者血清SF水平升高可能通過(guò)糖脂代謝紊亂加速動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展?？赡艿臋C(jī)制是短期血糖水平升高可能會(huì)使動(dòng)脈管壁中過(guò)氧化物增多，誘導(dǎo)鐵代謝失調(diào)，加重體內(nèi)氧化應(yīng)激碎片及增加脂質(zhì)過(guò)氧化。

Logistic回歸分析顯示，年齡、鐵蛋白是T2DM合并CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其可能的機(jī)制為：①鐵通過(guò)產(chǎn)生ROS反應(yīng)促進(jìn)LDL過(guò)氧化[19]，氧化應(yīng)激的增加會(huì)降低一氧化氮的生物利用度從而誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而增加血小板活性和白細(xì)胞黏附性，加速動(dòng)脈硬化的形成[20]。②ROS增加了內(nèi)皮細(xì)胞上LOX-1受體的表達(dá)，導(dǎo)致線粒體DNA損傷和自噬激活，加重炎癥反應(yīng)從而加速動(dòng)脈硬化[21]。③脂肪細(xì)胞中沉積的鐵可能增加脂解作用，并減少胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，引起了脂肪細(xì)胞的胰島素抵抗[22]，后者通過(guò)促進(jìn)炎癥加速動(dòng)脈粥樣硬化[23]。④巨噬細(xì)胞鐵代謝軸Hepcidin-Fpn1軸可能從炎癥、感染、斑塊內(nèi)出血等方面影響動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展[24]。

4 結(jié)論

本文建立了T2DM患者合并CAS與鐵代謝的關(guān)系，可為體內(nèi)鐵超負(fù)荷的T2DM患者提供早期干預(yù)與治療的方向。但本文作為一項(xiàng)橫斷面研究不能推斷出兩者的因果關(guān)系，且其相關(guān)病因及機(jī)制較為復(fù)雜，因此，我們需要開(kāi)展更多的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究來(lái)進(jìn)一步探究。