復方甘草酸苷片配合米諾地爾酊治療斑禿的效果及對血清細胞因子 Anti-TPOAb和Anti-TGAb水平的影響

楊今言　楊 敏　陳趙慧　盧 娟　李麗華

[關鍵詞]斑禿;復方甘草酸片;米諾地爾酊;甲狀腺自身抗體;甲狀腺激素;毛發(fā)鏡

[中圖分類號]R758.71? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）12-0093-05

Effect of Compound Glycyrrhizin Tablets Combined with Minoxidil Tincture in the Treatment of Alopecia Areata and the Influence on Serum Levels of Anti-TPOAb and Anti-TGAb

YANG Jin-yan，YANG Min，CHEN Zhao-hui，LU Juan，LI Li-hua

（Department of Dermatology，the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830064，Xinjiang，China）

Abstract： Objective? To investigate the clinical value of compound glycyrrhizin tablets combined with minoxidil tincture in the treatment of alopecia areata and the influence on levels of thyroid autoantibodies. Methods Eighty-nine patients with alopecia areata were selected and divided into the control group （44 cases） and the observation group （45 cases）. All subjects were treated with external application of minoxidil tincture， and patients in observation group were additionally treated with compound glycyrrhizin tablets for 12 weeks. Therapeutic effects of the two groups were compared， and trichoscopy was performed before treatment and after treatment. The follicle density， hair density and vellus hair rate were determined. Blood samples were collected to detect changes in levels of peripheral blood interleukin-10 （IL-10）， interferon-γ （IFN-γ）， transforming growth factor-β （TGF-β）， substance P （SP）， thyroid autoantibodies [anti-thyroglobulin antibody （Anti-TGAb）， anti-thyroid peroxidase antibody （Anti-TPOAb）]， thyroid hormones [thyroid stimulating hormone （TSH）， free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4）]. The occurrence of adverse reactions and recurrence during 6 months of follow-up were statistically analyzed. Results? The curative effect of the observation group was better than that of the control group （95.56% vs 86.36%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 12 weeks of treatment， the hair follicle density and hair density in the observation group were higher than those in the control group [（92.25±10.14）cm2，（129.52±10.96）cm2 vs （86.52±7.98）cm2，（123.35±11.75）cm2]， and the hairiness rate was lower than that in the control group [（8.25±2.14）% vs （11.36±3.33）%]， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 12 weeks of treatment， IL-10 and TGF-β in the observation group higher than the control group [（89.52±10.55）pg/ml， （53.52±7.25）ng/ml vs （84.75±8.51）pg/ml， （50.63±5.44）ng/ml]， IFN-γ and SP was lower than those in the control group [（28.41±5.15）ng/L， （10.52±3.06）pg/ml vs （33.65±6.98）ng/L， （13.25±4.17）pg/ml]， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the positive rate of Anti-TGAb and the levels of TSH， FT3 and FT4 between the two groups before and after treatment （P>0.05）. After 12 weeks of treatment， the positive rate of Anti-TPOAb in the observation group decreased， which was statistically significant compared with that in the same group before treatment （P<0.05）， and there was no significant difference compared with that in the control group after treatment （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The recurrence rate of alopecia areata in the observation group （6.67%） was lower than that in the control group （22.73%， P<0.05）. Conclusion? Compound glycyrrhizin tablets combined with minoxidil tincture is superior to minoxidil tincture alone in the treatment of alopecia areata. The former can reduce inflammatory response， regulate immune balance and the expression of thyroid autoantibodies， and reduce the recurrence of alopecia areata. Besides， it is safe and effective.

Key words： alopecia areata; compound glycyrrhizic acid tablets; minoxidil tincture; thyroid autoantibodies; thyroid hormones; trichoscopy

斑禿屬非瘢痕型、炎性脫發(fā)，是以圓形脫發(fā)、圓禿為特點的皮膚附屬器疾病，各年齡均可發(fā)病，青壯年及兒童常見，影響外觀及社交[1]。斑禿病因尚未完全闡明，多認為精神高度緊張、心理創(chuàng)傷、壓力過大、內(nèi)分泌代謝障礙、微量元素缺乏、高自身抗體水平及免疫紊亂等均與其發(fā)病有關[2]。以往多采用糖皮質(zhì)激素類藥物局部干預，但重度斑禿應用大劑量糖皮質(zhì)激素毒副反應多，耐受性差[3]。米諾地爾酊最早用于控制重度高血壓，有強效擴血管作用。后續(xù)發(fā)現(xiàn)該藥物應用過程中患者可出現(xiàn)不同程度多毛癥，后逐漸批準于雄激素性脫發(fā)及斑禿治療[4]。復方甘草酸苷片系以甘草苷酸、半胱氨酸、甘氨酸等為主要成分的復方制劑，有較強免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗變態(tài)反應作用，存在與類固醇激素相似作用，但無激素類藥物相關不良反應，已證實對皮膚科炎癥疾病控制效果良好[5]。最新報道認為對斑禿患者在米諾地爾酊外用治療的基礎上加用復方甘草酸苷存在增益效果[6]。但兩者聯(lián)合對甲狀腺自身抗體的影響及機制尚未闡明。為探討兩者聯(lián)合治療斑禿的可行性，研究其對甲狀腺自身抗體的影響及其作用機制，現(xiàn)對收治的89例斑禿患者展開隨機對照研究，報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2017年2月-2019年10月醫(yī)院收治的斑禿患者89例。納入標準：滿足斑禿診斷標準[7]，突發(fā)或短期內(nèi)單處或多處頭發(fā)呈圓形或片狀脫落，脫發(fā)區(qū)皮膚正常，未見瘢痕或萎縮，無自覺癥狀;無自身免疫性疾病;皮膚鏡下未見新生毳毛;入組前4周未接受其他如糖皮質(zhì)激素等治療;履行告知義務，家屬或患者已簽署知情同意書;本轄區(qū)常住居民，經(jīng)評估可完成近期規(guī)律復診。排除標準：瘢痕型脫發(fā);先天性禿發(fā)、梅毒性禿發(fā)、頭蘚或拔毛癖者;嚴重心肝腎肺功能不全;嚴重腦血管疾病;局部細菌感染;孕婦或哺乳期女性;對已知藥物成分過敏;接受植發(fā)治療者;經(jīng)評估無法完成隨診者。

按就診編號奇偶數(shù)分為對照組與觀察組，分別為44例與45例。兩組性別、年齡、病程、脫發(fā)直徑、斑禿分度[8]等資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。研究通過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 方法：兩組均予5%米諾地爾酊（浙江萬晟藥業(yè)有限公司，國藥準字H20010714）局部外用治療，每次1ml（約7噴），直接噴于脫發(fā)局部，自患處中心向外涂抹，指腹輕柔按摩約3～5min，2次/天。使用前保持頭皮、頭發(fā)干燥。觀察組在此基礎上加用復方甘草酸苷片[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準字J20130077，25毫克/片]治療，成人50～75毫克/次，兒童25毫克/次，3次/天，飯后口服，依據(jù)癥狀適當增減，2周后減量至25～75mg/d，兩組均治療12周。治療期間禁食刺激性食物，均衡、清淡飲食，戒煙戒酒，保持睡眠充足，避免過度勞累，規(guī)律作息，并予防脫發(fā)宣教，保持積極、樂觀的心態(tài)。

1.3 觀察指標：①毛發(fā)鏡檢查：治療前、治療12周后進行CBS-1600型毛發(fā)鏡（中國臺灣AnMo Electronics公司）檢查，觀察斑禿改善情況，標準毛發(fā)鏡拍攝模式，校準軟件自動測量結(jié)果，記錄毛囊密度（70倍視野下毛干總數(shù)/總視野面積）、毛發(fā)密度（70倍下毛囊總數(shù)/總視野面積）及毳毛率（70倍視野下毛漩毳毛數(shù)目/毛發(fā)總數(shù)）;②細胞因子測定：治療前、治療12周后采集外周肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定外周血白介素-10（Interleukin-10，IL-10）、干擾素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）、P物質(zhì)（Substance P，SP）水平，試劑盒購自武漢Elabscience Biotechnology Co.，Ltd，試驗檢測過程嚴格按試劑說明進行;③甲狀腺自身抗體及激素測定：治療前、治療12周后采血測定甲狀腺自身抗體及甲狀腺激素水平。包括抗甲狀腺球蛋白抗體（Anti-thyroglobulin antibody，Anti-TGAb）、抗甲狀腺過氧化酶抗體（Anti-thyroid peroxidase antibody，Anti-TPOAb）、促甲狀腺素（Thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（Free triiodothyronine 3，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（Free triiodothyronine 4，F(xiàn)T4），均采用化學發(fā)光免疫法測定，TSH、FT3、FT4試劑盒購自美國雅培公司，Anti-TPOAb、Anti-TGAb試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，均按試劑說明規(guī)范操作。甲狀腺激素正常值范圍：TSH：0.88～2.44mIU/L，F(xiàn)T3：2.63～5.70pmol/L，F(xiàn)T4：9.01～19.05pmol/L;甲狀腺自身抗體陽性標準：Anti-TPOAb>40kU/L，Anti-TGAb>110kU/L;④安全性及復發(fā)觀察：統(tǒng)計兩組治療期間不良反應發(fā)生情況;出院后每3個月復診1次，統(tǒng)計隨訪6個月斑禿復發(fā)率。

1.4 療效標準：治療后12周評估療效。參照《臨床皮膚病學》[9]。治愈：斑禿全區(qū)見終毛生長，達美容覆蓋要求，與正常毛發(fā)相似，拔毛試驗陰性;顯效：斑禿區(qū)大部分均見毳毛生長，停止脫發(fā)，終毛覆蓋率超過1/2，拔毛試驗陰性;好轉(zhuǎn)：斑禿區(qū)見毳毛生長，停止脫發(fā)，終毛覆蓋率不超過1/2;無效：未達上述標準或有斑禿有加重?？傆行?（治愈+顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析：利用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料構成比（%）描述，行χ2檢驗或Fisher確切概率分析;計量資料行正態(tài)性與方差齊性檢驗，滿足要求采用（xˉ±s）描述，組間比較采用t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組療效比較：觀察組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組治療前后毛發(fā)鏡檢查結(jié)果比較：治療前，兩組毛囊密度、毛發(fā)密度、毳毛率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療12周后，兩組毛囊密度、毛發(fā)密度上升，毳毛率下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;且觀察組毛囊密度、毛發(fā)密度高于對照組，毳毛率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。兩組典型病例見圖1～2。

2.3 兩組治療前后細胞因子水平比較：治療前，兩組IL-10、IFN-γ、TGF-β、SP水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療12周后，兩組IL-10、TGF-β上升，IFN-γ、SP降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;且觀察組IL-10、TGF-β高于對照組，IFN-γ、SP低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組治療前后甲狀腺自身抗體及甲狀腺激素水平比較：兩組治療前后Anti-TGAb陽性率及TSH、FT3、FT4水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療12周后，觀察組Anti-TPOAb陽性率降低，與同組治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.050，P=0.044<0.05），略低于對照組治療后，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

2.5 兩組治療不良反應發(fā)生率及隨訪6個月復發(fā)率比較：兩組治療不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組隨訪6個月斑禿復發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表6。

3? 討論

普遍認為斑禿與遺傳、神經(jīng)內(nèi)分泌及環(huán)境因素有關，多將其歸于自身免疫性疾病范疇[10]。以往常使用血管舒張藥物治療斑禿，以促進皮損處毛細血管擴張，刺激毛發(fā)生長[11]。米諾地爾酊存在上述類似血管擴張功效，早期試驗發(fā)現(xiàn)可引起多毛現(xiàn)象[12]。動物研究證實，米諾地爾酊該藥主要成分可促進毛發(fā)生長[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，5%米諾地爾酊局部外用后對照組斑禿患者毛囊密度、毛發(fā)密度均上升，毳毛率下降，支撐以上試驗結(jié)果，推測米諾地爾酊對治療斑禿有肯定的效果。分析機制可能為：米諾地爾酊可直接刺激毛囊上皮細胞增殖及分化;且存在血管舒張作用，可改善局部血供，促進毛囊由休止期向生長期轉(zhuǎn)化，增加毛乳頭血流量，促進毛發(fā)生長。但本研究發(fā)現(xiàn)，單獨應用米諾地爾酊的對照組患者整體效果不及加用復方甘草酸苷片的觀察組，對照組毛囊密度、毛發(fā)密度較觀察組低，毳毛率較觀察組高，推測在此基礎上加用復方甘草酸苷存在增益效果，更能改善斑禿病情，促進毛發(fā)生長，這與盛宏等[14]研究結(jié)論相似。復方甘草酸苷主要成分為β-甘草酸、甘氨酸及半胱氨酸等，甘草酸苷經(jīng)口服后在體內(nèi)可分解為甘草次酸，具有強效、抗炎抗補體及抗免疫活性，同時可拮抗機體變態(tài)反應，存在近似類固醇激素作用，與肝臟類固醇代謝酶還原酶親和力強，可促進醛固酮滅活，但無激素類副作用。研究證實，β-甘草酸存在調(diào)控機體免疫功效，可強化巨噬細胞吞噬活性，促進胸腺外T細胞分化，抑制白三烯、肥大細胞顆粒等炎癥釋放[15]。本研究結(jié)果亦顯示，觀察組治療12周炎癥因子IFN-γ、SP水平下降，生長刺激因子TGF-β及抑炎因子IL-10均上升，較對照組更明顯，提示加用復方甘草酸苷片抗炎作用更顯著，推測加用復方甘草酸苷強化斑禿療效的機制可能為：外用米諾地爾酊可刺激毛囊上皮細胞增殖、分化，促血管生成，提升毛囊密度、毛發(fā)密度;在此基礎上加用復方甘草酸苷發(fā)揮抗炎、抗過敏及免疫調(diào)節(jié)作用，平衡輔助性T細胞功能，抑制自身免疫反應，控制激素樣皮炎及刺激性皮炎，減輕斑禿局部炎癥反應，進一步改善病情。

近期也有觀點表示，斑禿可能與自身免疫性甲狀腺疾病共病[16]。何迅[17]發(fā)現(xiàn)斑禿，尤其重型斑禿患者Anti-TPOAb陽性率較正常人高。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前，兩組Anti-TGAb與上述報道內(nèi)正常對照接近，而Anti-TPOAb陽性率略高，提示斑禿可能與自身免疫性甲狀腺疾病相關?？紤]自身免疫性甲狀腺功能減退對機體代謝產(chǎn)生影響，從靜止期毛發(fā)增多轉(zhuǎn)變?yōu)樯L期毛發(fā)生長速度減緩，甚至無法轉(zhuǎn)化，導致脫發(fā)。但并非所有斑禿患者均出現(xiàn)抗甲狀腺自身抗體改變，可能存在人群、種族及地區(qū)差異[18]。但對斑禿與自身免疫性甲狀腺疾病共病的關系仍需引起關注。而對于斑禿與甲狀腺功能之間的關系，本研究尚未發(fā)現(xiàn)斑禿治療前后TSH、FT3、FT4有明顯改變，同時治療前后上述因子水平均處于正常范圍內(nèi)，考慮Anti-TPOAb作為反映甲狀腺功能的標志性抗體，其改變多發(fā)生于甲狀腺功能受損前，此時甲狀腺功能可能并未出現(xiàn)明顯受損，故甲狀腺激素變化不明顯。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療12周后，兩組Anti-TPOAb陽性率略有下降，觀察組略低于對照組，提示加用復方甘草酸苷片可通過調(diào)控機體免疫，預防甲狀腺功能受損。但組間數(shù)據(jù)比較未呈現(xiàn)統(tǒng)計學差異，可能與樣本量較少及觀察時間較短有關，后續(xù)需擴充樣本量進一步論證。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應發(fā)生率接近，提示加用復方甘草酸苷片安全有效。同時隨訪6個月，觀察組斑禿復發(fā)率較對照組低，支撐萬慧穎等[19]結(jié)論，證實聯(lián)合用藥可進一步鞏固療效，提高斑禿控制效果，避免其反復發(fā)作，近期作用肯定。

綜上，對斑禿患者建議采用復方甘草酸苷片聯(lián)合米諾地爾酊外用治療，較單獨應用米諾地爾酊療效更高，更能減輕機體炎癥反應，調(diào)節(jié)甲狀腺自身抗體水平，促進毛囊及毛發(fā)生長，改善脫發(fā)癥狀，且安全性高，近期復發(fā)率低。但本研究樣本量少、觀察時間短，對聯(lián)合治療的遠期價值及甲狀腺自身抗體在斑禿發(fā)病中的確切機制尚有待進一步研究論證。

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[收稿日期]2020-07-28

本文引用格式：楊今言，楊敏，陳趙慧，等.復方甘草酸苷片配合米諾地爾酊治療斑禿的效果及對血清細胞因子Anti-TPOAb和Anti-TGAb水平的影響[J].中國美容醫(yī)學，2021，30（12）：93-97.